Zakażenia grzybicze OUN: diagnostyka i metody leczenia

Zakażenia grzybicze ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są stosunkowo rzadkie, ale stają się coraz częstsze w związku ze zwiększającą się liczbą osób z obniżoną odpornością spowodowaną zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), terapiami immunosupresyjnymi i przeszczepami narządów.1

Zakażenia grzybicze OUN stanowią wiele wyzwań diagnostycznych i terapeutycznych oraz wiążą się z dużą śmiertelnością. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest najczęstszym z tych zakażeń i zwykle dotyczy pacjentów z niekontrolowanym zakażeniem HIV. W 2014 r. globalna liczba przypadków związanych z HIV wynosiła 223 100 (z czego szacunkowo 72,8% wystąpiło w Afryce Subsaharyjskiej), co spowodowało 181 000 zgonów.2

Pomimo że pacjenci z obniżoną odpornością są najbardziej podatni na zakażenia grzybicze OUN, mogą one wystąpić również u pacjentów immunokompetentnych poddawanych procedurom inwazyjnym, takim jak neurochirurgia, oraz u pacjentów narażonych na kontakt ze skażonymi urządzeniami lub lekami. Na przykład w 2012 r. u 384 pacjentów rozwinęło się grzybicze zapalenie opon mózgowych po wstrzyknięciu metyloprednizolonu zanieczyszczonego pleśnią.3 Ponadto, duża ekspozycja na grzyby w regionach endemicznych może prowadzić do zakażenia u osób o prawidłowej odporności.

Cechy kliniczne

Chociaż cechy kliniczne „niekoniecznie są związane z grupą taksonomiczną grzybów… klasyfikacja zakażeń grzybiczych na wywołane przez , i grzyby dimorficzne może być pomocne w postawieniu diagnozy, ponieważ każda z grup wykazuje podobieństwa w obrazie klinicznym” – wynika z najnowszego przeglądu opublikowanego w Lancet Neurology.4

Aspergillus species. Zakażenia Aspergillus w OUN są zwykle wywoływane przez Aspergillus fumigatus i „powstają poprzez hematogenne rozprzestrzenianie się z pierwotnych miejsc zakażenia (głównie płuc) lub z sąsiadujących miejsc anatomicznych, takich jak zatoki przynosowe”. Podczas gdy objawy są w dużej mierze niespecyficzne, do najczęstszych należą gorączka, ogniskowe ubytki neurologiczne, drgawki, zmieniony stan psychiczny i brak odpowiedzi na antybiotyki o szerokim spektrum działania. Dominujące wyniki badań obejmują zmiany ogniskowe lub ropnie mózgu.

Zakażenie OUN przez grzyby z rodzaju non-aspergillus najczęściej dotyczy grzybów z rodzaju mucormycetes, które zwykle atakują drogi oddechowe. Inne nie-aspergillusowe pleśnie, takie jak Cladophialophora bantiana, Exophiala dermatitidis i Rhinocladiella mackenziei są rzadszą przyczyną infekcji OUN. Dominującymi cechami klinicznymi zakażeń OUN wywołanych przez grzyby z rodzaju non-aspergillus są ropnie mózgu, rzadziej zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i zakażenie pierwotne.

Cryptococcus species. Zakażenie OUN wywołane przez Cryptococcus species jest najczęściej powodowane przez Cryptococcus neoformans, rzadziej przez C gattii i często powstaje w wyniku pierwotnego zakażenia płuc. Zapalenie opon mózgowych jest typową cechą zakażenia OUN wywołanego przez Cryptococcus. Powszechne oznaki i objawy obejmują ból głowy, nudności, wymioty, zaburzenia widzenia, zmieniony stan psychiczny i porażenie nerwu szóstego. U pacjentów z niekontrolowaną infekcją HIV objawy „mogą być nieobecne lub subtelne przed rozpoczęciem terapii antyretrowirusowej; jednak objawy te mogą się nasilić lub pogorszyć po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie przeciwgrzybicze z powodu zespołu zapalnego związanego z rekonstytucją immunologiczną po terapii antyretrowirusowej” – czytamy w przeglądzie.

Candida species. Infekcje OUN związane z drożdżakami są zwykle wywołane przez Candida albicans, powstają w wyniku rozsiewu hematogennego i przebiegają z jawnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Rzadziej są to przypadki przewlekłego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, ropni mózgu, zapalenia naczyń z zawałem mózgu, zakażenia rdzenia kręgowego, zapalenia komór i tętniaków grzybiczych. „Tak więc obecność objawów ze strony OUN powinna nasuwać podejrzenie zakażenia OUN grzybami candida u pacjentów z określonymi czynnikami ryzyka” – stwierdzono w przeglądzie.

Grzyby dimorficzne. „Zakażenia OUN wywołane przez grzyby dimorficzne są różnorodne, a ich oznaki i objawy mogą być związane z cechami zarówno gospodarza, jak i grzybów zakaźnych, w tym z różnicami w neurotropizmie i immunosupresji” – napisali autorzy przeglądu. W regionach endemicznych zakażenie tymi gatunkami jest często wywoływane przez inhalację zarodników. Dominujące cechy kliniczne obejmują zapalenie opon mózgowych, ropnie mózgu lub nadtwardówkowe, zmiany w rdzeniu kręgowym, zapalenie opon mózgowych i mózgu oraz pierwotne zakażenie płuc.

Diagnostyka

Diagnostyka grzybiczego zakażenia OUN obejmuje badanie mikroskopowe i histopatologiczne oraz badania serologiczne, takie jak:

• Badanie antygenu galaktomannanu w płynie mózgowo-rdzeniowym wykazało czułość 88% i swoistość 96% w przypadku aspergilozy OUN5
• Badanie antygenu w płynie mózgowo-rdzeniowym wykazało czułość 93% i swoistość 100% w przypadku kokcydiowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych6
• Badanie antygenuβ-…Badanie D-glukanu w płynie mózgowo-rdzeniowym wykazało 100% czułość i 98% swoistość dla zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez E rostratum7

Testy molekularne, takie jak łańcuchowa reakcja polimerazy (PCR) mogą pomóc w potwierdzeniu diagnozy, chociaż większość z nich „nie jest wystandaryzowana, a szybko rosnąca wiedza genomiczna na temat grzybów wymaga regularnej kurateli danych sekwencyjnych”, jak zauważono w przeglądzie.8

Preferowanymi badaniami obrazowymi w diagnostyce zakażeń grzybiczych OUN są tomografia komputerowa (CT) i rezonans magnetyczny (MRI), które ułatwiają wykrywanie zmian zakaźnych i związanych z nimi powikłań oraz mogą informować o wyborze interwencji.

Leczenie

Zakażenia grzybicze OUN często wymagają leczenia przez zespół wielodyscyplinarny. Kluczowe znaczenie ma wczesne rozpoczęcie leczenia przeciwgrzybiczego, a wybór leku powinien być oparty na jego właściwościach farmakologicznych i dostępnych dowodach. Chociaż rola procedur neurochirurgicznych w zakażeniach grzybiczych OUN nie została dobrze zdefiniowana, biopsja mózgu często ułatwia postawienie ostatecznej diagnozy.

W przypadku kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i kokcydioidalnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych może być konieczne założenie shuntu w celu zmniejszenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Wczesne „chirurgiczne usunięcie zmian może być szczególnie skuteczne u pacjentów z grzybicą nosa i szybko postępującą martwicą”, a resekcja może być uzasadniona w „dużych zmianach mózgowych (np. kryptokokomory) z efektem masy lub powiększaniem się zmian, których nie można wyjaśnić zespołem zapalnym z rekonstytucją immunologiczną, lub w celu weryfikacji rozpoznania” – wyjaśniają autorzy przeglądu. Interwencja neurochirurgiczna jest rzadko wymagana w zakażeniach OUN wywołanych przez drożdżaki lub grzyby dimorficzne.

Neurology Advisor rozmawiał z Mindy G. Schuster, MD, MSCE, profesorem chorób zakaźnych w Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania w Filadelfii, która zwróciła uwagę na następujące wyzwania i potrzebne kolejne kroki dotyczące zakażeń grzybiczych OUN:

• Często pacjenci, u których występują te zakażenia, mają upośledzony układ odpornościowy – w wyniku leczenia nowotworów, przeszczepów narządów lub przyjmowania leków immunosupresyjnych, a zatem ich odpowiedź na leczenie jest często suboptymalna, chyba że można odwrócić niedobór odporności.
• Infekcje te są często trudne do zdiagnozowania – podczas gdy kryptokokowe zapalenie opon mózgowych jest łatwe do zdiagnozowania przez nakłucie kręgosłupa, inne infekcje OUN mogą wymagać biopsji mózgu.
• Dostępnych jest znacznie mniej leków przeciwgrzybiczych w porównaniu z lekami przeciwbakteryjnymi, a ponieważ infekcje grzybicze OUN są mniej powszechne niż infekcje bakteryjne, istnieje mniej badań dotyczących optymalnych środków oraz dawki i czasu trwania terapii.
• Wreszcie, w leczeniu każdej infekcji OUN, penetracja leku przez barierę krew-mózg jest niepokojąca – niektóre z dostępnych środków przeciwgrzybiczych są lepsze niż inne.

„Oprócz powyższych punktów, lekarze powinni być czujni na pojawienie się oporności na leki przeciwgrzybicze, która rośnie”, powiedział dr Schuster. „Obszary przyszłych badań rozwój nowych środków, nowe techniki diagnostyczne i badania nad optymalnym lekiem, dawką i czasem trwania.”

1. Gavito-Higuera J, Mullins CB, Ramos-Duran L, Chacon CIO, Hakim N, Palacios E. Fungal infections of the central nervous system: a pictorial review. J Clin Imaging Sci. 2016;6:24.
2. Rajasingham R, Smith RM, Park BJ, et al. Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis: an updated analysis. Lancet Infect Dis. 2017;17(8):873-881.
3. Kauffman CA, Malani AN. Infekcje grzybicze związane ze skażonymi zastrzykami steroidowymi. Microbiol Spectr. 2016;4(2).
4. Schwartz S, Kontoyiannis DP, Harrison T, Ruhnke M. Advances in the diagnosis and treatment of fungal infections of the CNS. Lancet Neurol. 2018;17(4):362-372.
5. Chong GM, Maertens JA, Lagrou K, Driessen GJ, Cornelissen JJ, Rijnders BJ. Diagnostic performance of galactomannan antigen testing in cerebrospinal fluid. J Clin Microbiol. 2016;54(2):428-431.
6. de Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008;46(12):1813-1821.
7. Litvintseva AP, Lindsley MD, Gade L, et al. Utility of (1-3)-β-D-glucan testing for diagnostics and monitoring response to treatment during the multistate outbreak of fungal meningitis and other infections. Clin Infect Dis. 2014;58(5):622-630.
8. Prakash PY, Irinyi L, Halliday C, Chen S, Robert V, Meyer W. Online databases for taxonomy and identification of pathogenic fungi and proposal for a cloud-based dynamic data network platform. J Clin Microbiol. 2017;55(4):1011-1024.