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Diskussion
Wir berichten über die größte Fallserie und die erste detaillierte Analyse der autonomen Symptome, der autonomen Tests, der kutanen Innervation, der begleitenden mikrovaskulären Komplikationen und der longitudinalen Nachbeobachtung von Patienten mit dem akuten Auftreten einer Neuropathie im Zusammenhang mit der glykämischen Einstellung. Unsere Daten zeigen, dass die behandlungsinduzierte Neuropathie eine reversible Störung ist, die durch starke Schmerzen, autonome Dysfunktion und Schädigung unmyelinisierter Nervenfasern nach schneller und anhaltender Glukoseregulation bei Personen mit historisch schlechter glykämischer Kontrolle gekennzeichnet ist. Alle Probanden berichteten über eine Verbesserung der Schmerzen nach vielen Monaten fortgesetzter Glukosekontrolle, und insbesondere diejenigen mit Typ-1-Diabetes hatten verbesserte autonome Symptome, autonome Tests und Nervenfaserdichte. Die Daten deuten auf eine diffuse Schädigung der unmyelinisierten und leicht myelinisierten Nervenfasern hin, die in zeitlichem Zusammenhang mit der schnellen Verbesserung der Glukosekontrolle steht. Darüber hinaus gab es eine parallele Verschlechterung der diabetischen Retinopathie, ebenfalls eine mikrovaskuläre Komplikation des Diabetes, was auf eine mögliche gemeinsame zugrundeliegende Pathophysiologie hinweist.
Die Schmerzen in unserer Kohorte unterschieden sich von denen, die bei Probanden mit der generalisierten schmerzhaften Polyneuropathie bei Diabetes beobachtet wurden. Erstens waren die Schmerzen stärker und widerspenstiger gegenüber therapeutischen Eingriffen; die Schmerzen wurden von allen Probanden trotz der Behandlung mit mehreren Medikamenten mit 10 auf einer Skala von 10 bewertet. Zweitens traten bei allen Probanden die Schmerzen innerhalb von 6 Wochen nach der schnellen Glukoseeinstellung auf. Drittens, obwohl der Schmerz bei der Mehrheit der Patienten symmetrisch und längenabhängig war, berichtete ein Drittel der Typ-1-Diabetiker über generalisierte Schmerzen; proximale und/oder generalisierte Schmerzen wurden bereits früher bei dieser Erkrankung berichtet.3, 5, 18, 19 Viertens war evozierter Schmerz – Hyperalgesie und Allodynie – bei 60 % der Probanden vorhanden (80 % der Typ-1-Patienten und 40 % der Typ-2-Patienten); eine höhere Prävalenz als bei der distalen symmetrischen Polyneuropathie.20 Schließlich war der Schmerz bei allen Probanden selbstlimitierend.
Im Gegensatz zu vielen Berichten über akute schmerzhafte Neuropathie,2, 3, 13 hatte keiner der Probanden in unserer Kohorte eine diabetische neuropathische Kachexie. Nur einer unserer Probanden, ein männlicher Patient mit Typ-2-Diabetes, der absichtlich eine Diät machte, um die Blutzuckereinstellung zu verbessern, berichtete über einen erheblichen Gewichtsverlust. Alle 7 Frauen mit Typ-1-Diabetes hatten eine Vorgeschichte mit diabetischer Anorexie. Diese Frauen hielten absichtlich Insulin zurück (in den meisten Fällen im Jugendalter), um einen Gewichtsverlust herbeizuführen. Der Gewichtsverlust ging dem Auftreten der akuten schmerzhaften Neuropathie um mindestens 6 Monate und im Durchschnitt um fast 6 Jahre voraus. In früheren Berichten über diabetische Anorexie wurde festgestellt, dass die Schmerzen mit dem Gewichtsverlust einsetzten, aber bei unseren Patienten gab es keine Berichte über Gewichtsverlust mit Schmerzen. In allen Fällen blieb das Gewicht bis zur Wiederaufnahme der Insulineinnahme und der damit verbundenen Gewichtszunahme stabil.7 Im Gegensatz zu Berichten über diabetische neuropathische Kachexie5 und anderen Berichten über behandlungsinduzierte Neuropathie4 , bei denen die Symptome am Tiefpunkt der Gewichtsabnahme ihren Höhepunkt erreichten und mit der Gewichtszunahme verschwanden, entwickelten sich die Schmerzen bei diesen Frauen nach der Gewichtszunahme. Es ist zwar unwahrscheinlich, dass die diabetische Anorexie eine direkte Ursache für die akute schmerzhafte Neuropathie war, aber es ist möglich, dass sie eine Prädisposition für eine spätere Nervenschädigung geschaffen hat.
Alle Personen mit behandlungsinduzierter Neuropathie hatten bei Tests Hinweise auf eine autonome Dysfunktion und wiesen Symptome einer autonomen Beeinträchtigung auf, die häufiger und schwerer waren als bei Patienten mit generalisierter diabetischer peripherer Neuropathie.21 Zum Beispiel hatten 69 % unserer Kohorte einen systolischen Blutdruck, der > 20 mmHg fiel (78 % der Typ-1- und 43 % der Typ-2-Patienten). Im Vergleich dazu waren in der bevölkerungsbasierten Rochester-Studie zur generalisierten Neuropathie Blutdruckabfälle von > 20 mmHg bei 22,9 % der Typ 1 und 16,2 % der Typ 2 Patienten vorhanden. In unserer Kohorte hatten auch nach 18 Monaten noch 31 % der Patienten einen Blutdruckabfall von >20 mmHg (22 % bei Typ 1 und 43 % bei Typ 2).
Symptome einer autonomen Dysfunktion waren bei Personen mit Typ-1-Diabetes häufiger und schwerer ausgeprägt, insbesondere in Bezug auf Symptome der orthostatischen Intoleranz und der gastrointestinalen Funktion. Harnfrequenz, Nykturie und Anhidrose wurden häufiger bei Personen mit Typ-2-Diabetes berichtet, wobei unklar ist, ob dieser Anstieg auf Unterschiede im Alter und Geschlecht zurückzuführen ist.
Alle Probanden hatten auch eine Verschlechterung ihrer Retinopathie innerhalb eines Jahres nach strenger Kontrolle. Diese Beobachtung deckt sich mit früheren Berichten über eine unvorhergesehene Verschlechterung der Retinopathie bei Personen mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes, die kurz nach Beginn einer intensiven Behandlung mit Insulin auftrat. Das Risiko einer frühen Verschlechterung der Retinopathie steigt mit jedem Prozentpunkt, um den der A1C-Wert sinkt.22 Die Ursache für die frühe Verschlechterung der Retinopathie ist nicht bekannt. Zytokine und trophische Faktoren, einschließlich der mitogenen Zytokine, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), Insulin-Wachstumsfaktor (IGF), IL-6, IL-8 und TNF-α, wurden in die Pathogenese der diabetischen Retinopathie einbezogen. Es wird angenommen, dass die Hochregulierung dieser Zytokine und trophischen Faktoren, die mit einer intensiven glykämischen Kontrolle einhergeht, für die frühe Verschlechterung der Retinopathie verantwortlich ist.23-25
Auch die zugrunde liegende Pathophysiologie dieser akuten behandlungsinduzierten Neuropathie ist nicht bekannt. Zu den vorgeschlagenen Mechanismen gehören die Entwicklung eines epineurialen arterio-venösen Shunts, der eine endoneuriale Ischämie verursacht,2 Apoptose durch plötzlichen Glukoseentzug,26 rezidivierende Hypoglykämie, die zu einer mikrovaskulären neuronalen Schädigung führt,27, 28 ektopischer Schmerz von regenerierenden Nervenfasern,19 ektopisches Feuern von regenerierenden Axonsprossen19 (höchstwahrscheinlich aufgrund einer Kanal- oder Rezeptor-Hochregulierung) und eine Insulin-induzierte Reduktion der endoneurialen Sauerstoffspannung aufgrund der Öffnung von arteriovenösen Shunts.2 Nerven von Streptozotocin-induzierten diabetischen Ratten scheinen gegen diesen hypoxischen Effekt von Insulin resistent zu sein, aber bei Kontrolle der Hyperglykämie tritt diese Anfälligkeit wieder auf.29 Eine direkte Beziehung zur Hypoglykämie scheint unwahrscheinlich; die hypoglykämische Neuropathie betrifft bevorzugt die motorischen Nerven.30 Während die Möglichkeit eines Nährstoffmangels angesprochen wurde, wenn eine behandlungsinduzierte Neuropathie in Verbindung mit Gewichtsverlust auftritt, macht das Fehlen von Gewichtsverlust bei unseren Probanden diese Ätiologie unwahrscheinlich.
Wir und andere haben kürzlich einen Anstieg proinflammatorischer Zytokine in Verbindung mit experimenteller Hypoglykämie beobachtet.31, 32 Erhöhte Zytokinspiegel, einschließlich Interleukin-1β, Interleukin-6 und Tumor-Nekrose-Faktor-α, wurden mit schmerzhafter Neuropathie in Verbindung gebracht.33-35 Wir haben auch eine beeinträchtigte autonome Funktion nach experimenteller Hypoglykämie beobachtet.36 Somit haben die akute behandlungsinduzierte Neuropathie und die Verschlechterung der Retinopathie nach intensiver glykämischer Kontrolle möglicherweise einen gemeinsamen zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismus, der die Hochregulierung von proinflammatorischen Zytokinen beinhaltet. Neuere Daten deuten darauf hin, dass die Aktivierung von Mikroglia mit nachfolgender Zytokinproduktion sowohl der Pathogenese der sich verschlechternden Retinopathie nach intensiver glykämischer Therapie als auch der behandlungsinduzierten Neuropathie zugrunde liegen könnte.37, 38 Mikroglia-Aktivierung findet sich in humanen und präklinischen Modellen der diabetischen Retinopathie und in präklinischen Modellen des neuropathischen Schmerzes, in denen Mikroglia-Aktivierung mit nachfolgender Hochregulierung von Zytokinen und Chemokinen zur Entwicklung und Aufrechterhaltung des neuropathischen Schmerzes beiträgt.39, 40 Zusammengenommen deuten diese Daten auf einen zusätzlichen, mit Hypoglykämie zusammenhängenden pathophysiologischen Mechanismus hin und bieten potenzielle Angriffspunkte für therapeutische Interventionen.
Biopsien des Nervus suralis wurden bei 8 Patienten in 4 verschiedenen Studien durchgeführt, wobei die Ergebnisse einen variablen Verlust myelinisierter Fasern, eine akute axonale Degeneration und einige Cluster regenerierender, myelinisierter Fasern zeigten,4-6, 13 Befunde, die anderen veröffentlichten Daten zur Pathologie des Nervus suralis bei Diabetes ähneln.41, 42 Es gibt keine Berichte über eine Folgebiopsie bei diesen Patienten mit akuter schmerzhafter Neuropathie.
Von den 8 Patienten in unserer Studie mit Hautbiopsien hatten alle eine grenzwertige oder abnorme Nervenfaserdichte am distalen Bein. Morphologische Anomalien, einschließlich großer Schwellungen an kleinen Nervenfasern, wurden bei mehreren Personen gesehen (ergänzende Abbildung 2). Die verringerte IENFD an proximalen Stellen wurde tendenziell bei Personen mit einer weiter verbreiteten Schmerzverteilung gesehen, aber nicht in allen Fällen. Diejenigen Personen mit proximalen Schmerzen, die eine normale IENFD an den distalen und proximalen Oberschenkeln hatten, wiesen auffälligere Nervenfaserschwellungen auf. Wir und andere haben berichtet, dass große Nervenfaserschwellungen mit einer Abnahme der intra-epidermalen Nervenfaserdichte assoziiert sind.15, 43 Jedoch wiesen die Probanden mit großen Schwellungen, bei denen die Biopsien 1 Jahr später wiederholt wurden, keine Verringerung der IENFD auf und hatten keine morphologischen Anomalien. Diese Daten deuten darauf hin, dass, wenn der Stimulus für die Nervenschädigung entfernt wird, Schwellungen der Nervenfasern nicht notwendigerweise eine Abnahme der intra-epidermalen Nervenfaserdichte bedeuten müssen.44, 45
Die Fälle in diesem Bericht zeigen, dass sich die Symptome, Anzeichen und objektiven Messwerte der kleinen myelinisierten und unmyelinisierten Nervenfasern bei Patienten mit einer längeren Vorgeschichte einer sehr schlechten Glukosekontrolle verbessern können. Nach 18 Monaten verbesserter Glukosekontrolle gab es Verbesserungen bei Schmerzen, Symptomen und Tests der autonomen Funktion sowie der IENFD. Die Verbesserungen bei Personen mit Typ-2-Diabetes waren nicht so ausgeprägt wie bei denen mit Typ-1-Diabetes. Es gibt mehrere Faktoren, die die Unterschiede zwischen diesen Gruppen erklären können. Insbesondere waren Personen mit Typ-1-Diabetes jünger, hatten weniger komorbide Erkrankungen wie Hyperlipidämie und Hypertonie, bekannte Risikofaktoren für diabetische Polyneuropathie,46 und hatten letztlich eine bessere Blutzuckereinstellung (A1C-Durchschnitt von 6,3) im Vergleich zu Personen mit Typ-2-Diabetes (A1C-Durchschnitt von 8,1). Dennoch verbesserten sich auch bei den Patienten mit Typ-2-Diabetes die Schmerzen deutlich. Wir schlagen vor, dass der Begriff „behandlungsinduzierte Neuropathie“ die Störung genauer erfasst als der historische Begriff „Insulin-Neuritis“.