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DISKUSSION
Verminderter Appetit war die am häufigsten festgestellte Methylphenidat-Nebenwirkung in der aktuellen Studie. Diesbezüglich berichteten fast drei Viertel (74,3 %) unserer Kohorte oder deren Eltern über verminderten Appetit während der Methylphenidat-Behandlung. In Übereinstimmung damit ergab eine Meta-Analyse von placebokontrollierten, randomisierten Studien mit kurzwirksamen Methylphenidat bei Kindern, dass verminderter Appetit (4), gefolgt von Schlaflosigkeit (7), die geringste Anzahl von Nebenwirkungen darstellt. Wahrscheinliche Variationen in der Häufigkeit aus verschiedenen Studien können mit der verabreichten Dosis zusammenhängen. Methylphenidat-induzierte Appetitminderung ist in erster Linie leicht, dosisabhängig und kann sich mit der Zeit zurückbilden. Die Appetitlosigkeit kann auch durch einfache Strategien wie die Einnahme des Medikaments zu oder nach einer Mahlzeit, die Förderung von Nahrungsmitteln mit hoher Kaloriendichte und das Anbieten von Abend-/Bettmahlzeiten behandelt werden.
Vorangegangene Studien und Übersichtsarbeiten haben Schlafstörungen als häufige Nebenwirkung von Stimulanzien wie Methylphenidat gezeigt. Basierend auf Polysomnographie können verschiedene Schlafstörungen wie verzögerter Beginn, kürzere Dauer und verzögerte schnelle Augenbewegungen mit Methylphenidat in Verbindung gebracht werden. Nach Berichten von Eltern sind Schlafprobleme bei Kindern mit ADHS, die Methylphenidat erhalten, etwa 3-mal häufiger als bei unbehandelten Personen. Andererseits können Schlafstörungen ein intrinsischer Bestandteil der kindlichen ADHS sein, und ihre Behandlung mit Stimulanzien wurde sogar mit einer klinischen Verbesserung der Schlafstörungen in Verbindung gebracht. Die Unterscheidung von Methylphenidat-induzierten Schlafstörungen von intrinsischen Merkmalen der ADHS kann bei dieser Erkrankung schwierig sein. Schlafstörungen durch Methylphenidat sind in der Regel dosisabhängig und vorübergehend. Diesbezüglich haben z. B. Efron et al. angedeutet, dass kurz- und langfristiger Stimulanziengebrauch bei 70 % bzw. 29 % der Personen mit Schlafstörungen assoziiert sind. Die Rate der Schlafstörungen in unserer Studienpopulation betrug 47,2 %. Der Unterschied in der Häufigkeit von Methylphenidat-bedingten Schlafstörungen kann durch verschiedene Ursachen begründet sein, einschließlich der Methylphenidat-Dosis sowie der Dauer der Behandlung und der Methode zur Erkennung von unerwünschten Wirkungen (Eltern- oder Selbstbericht vs. Polysomnographie). Methylphenidat-bedingte Schlafstörungen können durch Ansätze wie die Gabe von Dosen zu einem früheren Zeitpunkt am Tag, das Weglassen oder Reduzieren der Nachmittags-/Abenddosis und den Wechsel von lang- zu kurzwirksamen Präparaten behandelt werden.
Obwohl 11,2 % der Studienpopulation vor Beginn der Methylphenidat-Behandlung eine Epilepsie in der Anamnese aufwiesen, wurde eine Verschlimmerung ihrer Epilepsie während der Methylphenidat-Behandlung weder durch elektroenzephalographische (EEG) Überwachung noch durch Anamneseerhebung bei den Patienten oder ihren Eltern dokumentiert. Methylphenidat senkt nachweislich die Anfallsschwelle, fördert den Anfallsbeginn und die Anfallsrate bei Kindern mit ADHS unter Stimulanzientherapie ist schätzungsweise doppelt so hoch wie in der Allgemeinbevölkerung. Andererseits hatten zwischen 6,1 % und 30,1 % der Kinder mit ADHS ein abnormales EEG. Es gibt gute Hinweise, dass die Verabreichung von Stimulanzien bei ADHS-Patienten mit kontrollierter Epilepsie sicher ist. In diesem Zusammenhang berichteten Gucuyener et al., dass Methylphenidat bei der Kontrolle von ADHS ohne Anfallsepisode und ohne Veränderung der mittleren Anfallshäufigkeit bei Patienten mit EEG-Anomalien in der Ausgangssituation bzw. Epilepsie wirksam war. Daher können Stimulanzien als Option für epilepsiekranke Kinder mit ADHS in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn die Anfälle gut kontrolliert sind.
In der aktuellen Studie traten bei mehr als einem Drittel (35,7 %) der Probanden während der Methylphenidat-Behandlung leichte Tics oder wiederholte unwillkürliche Bewegungen auf. Keines davon führte zu einer Reduktion der Methylphenidat-Dosis, zum Absetzen oder zur Hinzunahme eines Mittels zur Linderung dieser Bewegungsstörungen. Stimulanzien können potenziell dosisabhängig Tics auslösen oder verschlimmern. In etwa 65 berichteten Fällen verschlimmern Stimulanzien den Schweregrad der Tics. Retrospektive Fallübersichten unterstützten diesen Befund. Dennoch sind, ähnlich wie bei Schlafstörungen und Epilepsie, etwa 20 % der Kinder mit ADHS auch von zugrundeliegenden chronischen Ticstörungen betroffen. Darüber hinaus deutet die Überprüfung neuerer Studien darauf hin, dass die meisten mit Stimulanzien assoziierten Tics und Bewegungsstörungen leicht und vorübergehend sind und die Vorteile einer ADHS-Behandlung mit Stimulanzien das potenzielle Risiko der Entwicklung von Tics und wiederholten unwillkürlichen Bewegungen deutlich überwiegen. In schweren oder länger andauernden Fällen sollte Methylphenidat durch ein nicht-stimulierendes Mittel wie Clonidin ersetzt werden.
Die einzige kardiovaskulär bedingte Nebenwirkung von Methylphenidat war leichtes Herzklopfen, das bei fast einem Viertel (22,9%) unserer Kohorte beobachtet wurde. Keine dokumentierte Episode von klinisch signifikanter Arrhythmie oder Hypertonie während der Methylphenidat-Behandlung wurde in den Krankenakten aufgezeichnet. Es ist anzumerken, dass keiner der Studienpopulation bekannte kardiovaskuläre Grunderkrankungen hatte. In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen zeigen die meisten placebokontrollierten, doppelblinden Studien zu Methylphenidat, dass das Medikament aus kardiovaskulärer Sicht bei Kindern sicher ist, wenn keine kardiovaskuläre Grunderkrankung vorliegt. Bei Empfängern von Methylphenidat kann es im Durchschnitt zu einem bescheidenen Anstieg der Pulsfrequenz um 1-6 bpm und des Blutdrucks um 3-4 mmHg kommen. Zwischen Januar 1992 und Februar 2005 wurden dem Adverse Event Reporting System der Food and Drug Administration (FDA) jedoch 18 Fälle von plötzlichem Tod während einer Methylphenidat-Behandlung gemeldet, 14 bei Kindern und 4 bei Erwachsenen. Daher fügte die FDA einen Warnhinweis über das kardiale Risiko von Methylphenidat hinzu und betonte, dass vor Beginn der Behandlung eine sorgfältige Anamnese von kardiovaskulären Erkrankungen sowohl beim Patienten als auch bei seiner Familie erhoben werden sollte (insbesondere im Hinblick auf plötzlichen Tod und ventrikuläre Arrhythmien). Ein Screening der Basis-Elektrokardiogramme wird ebenfalls empfohlen, ist aber nicht zwingend erforderlich. Patienten, die während der Methylphenidat-Behandlung relevante Symptome einer kardiovaskulären Erkrankung wie z. B. Belastungsangina pectoris entwickeln, sollten sich umgehend einer sorgfältigen kardiologischen Untersuchung unterziehen.
Die in unserer Kohorte identifizierten dermatologischen Nebenwirkungen von Methylphenidat waren kalte Extremitäten (21,13 %), vermehrtes Schwitzen (11,27 %), Hautausschläge (Ausschlag ohne Pruritus), Haarausfall (4,23 %) und Akne (1,41 %). Es wurden keine Maßnahmen wie Dosisreduktion, Absetzen der Medikation oder unterstützende Therapie zur Beherrschung dieser unerwünschten Wirkungen durchgeführt. In der vom Hersteller zur Verfügung gestellten Produktmonographie wurde eine Reihe von kutanen Reaktionen wie Hautausschlag und Urtikaria aufgeführt, ohne deren Häufigkeit zu definieren. Vier Fälle von peripherer Vaskulopathie mit Verdacht auf Methylphenidat wurden auch von Syed und Moore beschrieben. Mindestens drei Fälle von Methylphenidat-bedingtem Hautausschlag (zwei entwickelten sich im Skrotum) wurden in der Literatur berichtet. Diese wurden entweder durch Absetzen des Medikaments oder durch Desensibilisierung behandelt. Reversible und vorübergehende Alopezie als Folge von Methylphenidat wurde ebenfalls berichtet. Unseres Wissens nach wurde in der einschlägigen wissenschaftlichen Literatur kein Fall von Methylphenidat-bedingter Akne zitiert. Trotz der Persistenz der Akne bei beiden Patienten zog es der Arzt vor, Methylphenidat fortzusetzen, um ein optimales therapeutisches Ansprechen zu erreichen. Medikamente, die auf die Neurotransmitter Noradrenalin und Dopamin einwirken, können potenziell Schweißausbrüche verursachen. In dieser Hinsicht können z. B. trizyklische Antidepressiva wie Imipramin, Nortriptylin und Amitriptylin bei bis zu 14 % ihrer Empfänger eine Hyperhidrose auslösen, wahrscheinlich durch die Stimulation peripherer adrenerger Rezeptoren. Obwohl dies in der Literatur nicht speziell erwähnt wird, kann auch Methylphenidat als Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer eine Hyperhidrose verursachen. Eine regelmäßige Überwachung von Patienten unter Methylphenidat-Behandlung hinsichtlich dermatologischer Nebenwirkungen kann hilfreich sein, um diese Nebenwirkungen frühzeitig zu diagnostizieren und effektiver zu behandeln.
Alle Nebenwirkungen von Methylphenidat (Kopfschmerzen) wurden bis auf eine in der Hartwig-Skala als leichte Nebenwirkungen der Stufen 1 und 2 eingestuft. Darüber hinaus wurden, basierend auf der WHO-Definition, keine schwerwiegenden UAWs festgestellt. Dies entspricht dem, was in der klinischen Praxis routinemäßig beobachtet wird. Das Risiko schwerer unerwünschter Wirkungen mit Methylphenidat ist wirklich selten. Wie Merkel und Kuchibhatla in ihrer Übersichtsarbeit über die Sicherheit der Behandlung mit Stimulanzien bei ADHS feststellten, werden schwerwiegende und schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von Methylphenidat, wie z. B. kardiale Komplikationen, aufgrund der kleinen Stichprobengröße, der kurzen Dauer der Nachbeobachtung und der Nachteile bei der Erkennung von unerwünschten Wirkungen möglicherweise zu wenig berichtet und unterschätzt. Alle entdeckten UAW wurden als nicht vermeidbar eingestuft, da alle sieben Fragen des Fragebogens von Schumock und Thornton (z. B. Angabe einer unangemessenen Dosis und eines unangemessenen Einnahmeintervalls, positive Anamnese einer Arzneimittelallergie oder -nebenwirkung und Vorhandensein potenzieller Wechselwirkungen zwischen Medikamenten) negativ beantwortet wurden. Keine veröffentlichte klinische Studie hat bisher die Vermeidbarkeit, den Schweregrad und die Schwere von Methylphenidat-Nebenwirkungen berücksichtigt. Diese Merkmale der Methylphenidat-Sicherheit verdienen mehr Aufmerksamkeit.
Die Ergebnisse der aktuellen Studie zeigten, dass alle (100 %) ADHS-Kinder unter Methylphenidat-Behandlung mindestens eine UAW entwickelten. Viele Organsysteme der Methylphenidat-Empfänger waren an den unerwünschten Wirkungen beteiligt. Anorexie, Reizbarkeit und Schlaflosigkeit waren die häufigsten Methylphenidat-bedingten unerwünschten Wirkungen. Es wurden zwei Fälle von Akne nach der Einnahme von Methylphenidat registriert, über die in der einschlägigen Literatur bisher nicht berichtet wurde. Bis auf eine Methylphenidat-bezogene Nebenwirkung (Kopfschmerzen) wurden alle als leicht eingestuft. Es wurden keine vermeidbaren oder schwerwiegenden ADRs festgestellt. Unsere vorläufigen Daten könnten dazu verwendet werden, eine Datenbank zur Sicherheit von Methylphenidat speziell für iranische Kinder mit ADHS aufzubauen.