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Nephrologen lieben Formeln. Es macht Spaß, mathematisch vorherzusagen, was die Natur im Begriff ist zu tun oder zu erklären, was sie bereits getan hat. Formeln erheben uns über unsere Kollegen und unsere Studenten, die uns ehrfürchtig bestaunen, wenn wir an der Tafel Säure-Basen- und Flüssig-Elektrolyt-Probleme erklären, die sie oft ratlos zurücklassen.
Es ist jedoch wichtig, dass wir uns nicht zu sehr von unseren mathematischen Freunden hinreißen lassen. Die meisten Formeln, die wir verwenden, sind Schätzungen, die auf klinischen Überlegungen, begrenzten klinischen Daten oder biochemischen Messungen von unsicherer Gültigkeit beruhen. Die fraktionierte Natriumausscheidung (FENa) gibt uns eine Schätzung der fraktionierten Natriumausscheidung, aber sie basiert auf den Serum- und Urinkreatininkonzentrationen, die eine unvollkommene Schätzung der glomerulären Filtration liefern; ihr prädiktiver Wert zur Unterscheidung der prärenalen Azotämie von anderen Ursachen der Nierenschädigung basiert auf sehr begrenzten Daten. Ein Korrekturfaktor, den wir jahrelang verwendet haben, um das Serumnatrium um die osmotische Wasserverschiebung, die durch Hyperglykämie verursacht wird, zu korrigieren, basierte auf Sesseldenken; eine andere Schätzung, die viele von uns an seiner Stelle übernommen haben, basierte auf einem einzigen kleinen Experiment, bei dem der Blutzucker bei Freiwilligen mit Somatostatin erhöht wurde, das mit 5% Dextrose in Wasser infundiert wurde. Der transtubuläre Kaliumgradient (TTKG), den wir verwendet haben, um die Kaliumsekretion im aldosteronsensitiven distalen Nephron zu definieren, basiert auf klinischen Überlegungen, die durch Laborexperimente ergänzt wurden, die sich als fehlerhaft erwiesen haben; seine Schöpfer empfehlen, ihn nicht zu verwenden, aber viele Nephrologen halten immer noch an ihm fest.
In dieser Ausgabe des Clinical Kidney Journal bewerten Hahna et al. die Genauigkeit von vier Gleichungen, die vorgeschlagen wurden, um die Reaktion der Serum-Natrium-Konzentration auf intravenöse Flüssigkeiten, die verschiedene Konzentrationen von Natrium und Kalium enthalten, vorherzusagen; keine der Vorhersagen war präzise genug, um die Therapie anzuleiten. Alle diese Formeln basieren auf einem Experiment, das >vor 50 Jahren von Edelman et al. durchgeführt wurde. Sie identifizierten eine Gruppe von Patienten mit stark variierenden Serum-Natrium-Konzentrationen, maßen austauschbares Natrium, austauschbares Kalium und Gesamtkörperwasser mit Hilfe von Isotopen und leiteten dann mit Hilfe einer linearen Regression eine Formel ab, die die Natriumkonzentration im Plasmawasser mit diesen Variablen in Beziehung setzte. Die sich daraus ergebende Gleichung hatte einen y-Abschnitt, d.h. die Regressionslinie ging nicht durch Null, wie man erwarten würde, wenn Natrium und Kalium einfach in einem Wasservolumen aufgelöst wären. Tatsächlich liegt ein erheblicher Teil des isotopisch gemessenen Natriums nicht frei in Lösung vor, sondern ist in Haut, Knorpel und Knochen an große Makromoleküle gebunden, die Proteoglykane genannt werden.
Es gibt mehrere Gründe, warum Formeln die Reaktion der Serum-Natriumkonzentration auf unsere Therapien nicht genau vorhersagen können. Die Serum-Natrium-Konzentration wird durch die Menge an Natrium und Kalium bestimmt, die in den Körperflüssigkeiten gelöst sind, und durch das Volumen des Körperwassers:
Viele Kliniker und einige Formeln konzentrieren sich ausschließlich auf die Auswirkung intravenöser Flüssigkeiten auf diese Beziehung: Eine Lösung, deren (Na+K)-Konzentration höher ist als die des Plasmas, wird die Serum-Natrium-Konzentration voraussichtlich erhöhen, während eine Lösung mit einer niedrigeren (Na+K)-Konzentration sie voraussichtlich senken wird; die Größe der Reaktion wird mit einer algebraischen Umformulierung der Edelman et al. Die Größe der Reaktion wird mit einer algebraischen Neuformulierung der Beziehung von Edelman et al. berechnet, die den Elektrolytgehalt der intravenösen Lösung in den Zähler und ihr Volumen in den Nenner der Gleichung stellt.
Vorhersageformeln, die die Elektrolyt- und Wasserverluste im Urin ignorieren, sind zum Scheitern verurteilt. Es sollte offensichtlich sein, dass die Nettobilanzen von Natrium, Kalium und Wasser (Input – Output) berücksichtigt werden müssen. Elektrolyt- und Wasserverluste im Urin haben oft einen größeren Einfluss auf die Serumnatriumkonzentration als intravenöse Flüssigkeiten. Die Serumnatriumkonzentration eines hypernatriämischen Patienten mit komplettem Diabetes insipidus, der täglich 12 l verdünnten Urin (500 ml/h) ausscheidet, wird während der Infusion von 5%iger Dextrose in Wasser mit 250 ml/h weiter ansteigen; Formeln, die nur auf der Flüssigkeitsaufnahme basieren, werden fälschlicherweise eine Korrektur der Hypernatriämie um 1 mEq/L/h vorhersagen.
Einige Formeln berücksichtigen Urinverluste und erfordern Messungen der Natrium- und Kaliumkonzentration im Urin sowie des Urinvolumens. Solche Messungen sind jedoch Einzelbilder eines oft komplexen Films; bei der Behandlung einer Hyponatriämie kann sich die Urinzusammensetzung im Verlauf der Therapie abrupt ändern. Betrachten Sie zum Beispiel einen Patienten mit Hyponatriämie, die durch das iatrogene Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH) aufgrund von Desmopressin verursacht wird. Die Elektrolytkonzentration im Urin kann bei der Vorstellung höher sein als im Plasma, aber wenn Desmopressin abgesetzt wird, wird der Urin verdünnt, sobald die antidiuretische Wirkung des Medikaments nachlässt; die Elektrolytkonzentration im Urin fällt dann schnell ab, während das Urinvolumen zunimmt, und die Serumnatriumkonzentration steigt viel schneller an, als die Formel vorhersagt.
Umgekehrt kann die Verabreichung von Kochsalzlösungen an Patienten mit persistierendem SIADH dazu führen, dass die Volumenexpansion eine Natriurese auslöst, und wenn die Osmolalität des Urins höher ist als die Osmolalität des Plasmas, kann die Ausscheidung von Salz in einem hypertonen Urin tatsächlich zu einem Absinken des Serumnatriums führen, was das Gegenteil der in der Formel vorhergesagten Reaktion ist.
Eine unvorhergesehene Wasserdiurese ist im Verlauf der Therapie einer schweren Hyponatriämie recht häufig und führt oft zu einer unbeabsichtigten Überkorrektur. In einer retrospektiven Serie von Patienten mit Serumnatriumkonzentrationen <120 mEq/L, die mit 3 %iger Kochsalzlösung behandelt wurden, überstieg der Anstieg des Serumnatriums bei 74,2 % der Patienten den durch die ursprüngliche Adrogue-Madias-Gleichung vorhergesagten Anstieg (der ausschließlich auf dem anfänglichen Serumnatrium und der Zusammensetzung der intravenösen Flüssigkeiten basierte); die durchschnittliche Korrektur bei den Überkorrektoren betrug das 2,4-fache des vorhergesagten. Die versehentliche Überkorrektur war bei 40 % der Patienten auf eine dokumentierte Wasserdiurese zurückzuführen. Die Ursache der Wasserretention bei den meisten Patienten mit schwerer Hyponatriämie ist reversibel. Sobald die Ursache der Wasserretention (Hypovolämie, Thiaziddiuretika, Antidepressiva, Desmopressin, Cortisolmangel oder transiente SIADH aufgrund von Schmerzen, Stress oder Übelkeit) beseitigt ist, wird der antidiuretische Hormonspiegel maximal unterdrückt, und die daraus resultierende Wasserdiurese kann die Serumnatriumkonzentration um mehr als 2 mEq/L/h erhöhen, was dem Effekt der Infusion von 3%iger Kochsalzlösung mit 150 ml/h entspricht. Um eine Überkorrektur zu vermeiden, muss der Kliniker entweder die Wasserverluste im Urin mit 5%iger Dextrose in Wasser ausgleichen oder die Verluste durch Verabreichung von Desmopressin stoppen. Alternativ kann eine solche Wasserdiurese antizipiert und proaktiv mit Desmopressin zu Beginn der Therapie behandelt werden, wodurch ein Zustand der iatrogenen SIADH geschaffen wird, bei dem die Wasserverluste im Urin als Variable eliminiert werden; die Serumnatriumkonzentration wird dann durch die gleichzeitige Infusion von 3%iger Kochsalzlösung erhöht. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Desmopressin und 3%iger Kochsalzlösung ist der Anstieg der Serum-Natrium-Konzentration besser vorhersagbar, aber der tatsächliche Anstieg der Serum-Natrium-Konzentration kann immer noch von dem abweichen, was die Formeln vorhersagen.
Die Nguyen-Katz-Gleichung ist die strengste Vorhersageformel, weil sie im Gegensatz zu anderen den lästigen y-Abschnitt enthält, der in der ursprünglichen linearen Regression von Edelman et al. gefunden wurde. Wie bereits erwähnt, hat der Schnittpunkt wahrscheinlich eine biologische Bedeutung; er spiegelt das unlösliche Natrium wider, das an anionische Stellen auf Proteoglykanen in Haut, Knorpel und Knochen gebunden ist. Ungenaue Vorhersagen treten auch bei dieser Gleichung auf, wenn sich die Urinzusammensetzung im Verlauf der Therapie ändert. Aber selbst wenn die Elektrolytkonzentrationen und das Volumen aller Ein- und Ausscheidungen kontinuierlich gemessen und Änderungen in der Zusammensetzung erfasst und gezählt werden könnten, ist es immer noch möglich, dass das tatsächliche Natrium von der durch die Gleichung vorhergesagten Konzentration abweicht. Die Nguyen-Katz-Gleichung geht davon aus, dass der Intercept in der Gleichung von Edelman et al. konstant ist. Tatsächlich gibt es Hinweise darauf, dass an Proteoglykane gebundenes Natrium als Reservoir dienen kann, das entweder überschüssiges Natrium aus dem löslichen Pool absorbieren oder zu diesem beitragen kann, wenn Natrium knapp ist; ein solcher Austausch zwischen dem löslichen und dem gebundenen Natriumpool würde den Achsenabschnitt zu einer Variablen und nicht zu einer Konstanten machen.
Die meisten Vorhersagegleichungen gehen davon aus, dass Elektrolyte die einzigen gelösten Stoffe sind, die die Serumnatriumkonzentration verändern. Dies ist nicht immer der Fall. Kliniker sind mit der Wirkung von Hyperglykämie und exogenen Lösungsmitteln wie Mannitol auf die Serumnatriumkonzentration vertraut. Intrazelluläre organische Osmolyte können ebenfalls die Serumnatriumkonzentration beeinflussen. Diese Solute spielen eine wichtige Rolle bei der Anpassung des Gehirns an Hyponatriämie und Hypernatriämie; die Verarmung der Osmolyte der Gehirnzellen bei Hyponatriämie und die Anhäufung von zusätzlichen Osmolyten bei Hypernatriämie minimieren die Veränderung des Zellvolumens, die bei diesen Störungen auftritt. Organische Osmolyte sind auch in anderen Zellen vorhanden und können das Verhältnis zwischen Körperelektrolyten und Serumnatriumkonzentration potenziell verändern. Zum Beispiel würde eine Erschöpfung der intrazellulären organischen Osmolyte als Reaktion auf eine chronische Hyponatriämie zu einer Verlagerung des intrazellulären Wassers in die extrazelluläre Flüssigkeit führen, was die Zellschwellung minimiert, aber die Serumnatriumkonzentration senkt. Die Wiederauffüllung der Zellosmolyte während der Korrektur der Hyponatriämie würde zu einer Verschiebung des Wassers zurück in die Zellen und zu einem größeren Anstieg der Serumnatriumkonzentration führen, als durch irgendeine auf der Gleichung von Edelman et al. basierende Formel vorhergesagt werden würde. Ein solches Phänomen wurde in einer Serie von schwer hyponatriämischen Patienten vermutet, die mit 3%iger Kochsalzlösung und Desmopressin behandelt wurden. Man würde erwarten, dass mit der Zeit, aufgrund der Volumenexpansion, die urinären Natriumverluste während der Verabreichung von hypertoner Kochsalzlösung zunehmen und die Wirkung der intravenösen Flüssigkeit auf die Serumnatriumkonzentration abschwächen würden. Tatsächlich trat das Gegenteil ein; der Anstieg des Serumnatriums als Reaktion auf hypertone Kochsalzlösung war am zweiten Tag des Protokolls größer, wie es bei einer zeitabhängigen Wiederauffüllung der verlorenen intrazellulären organischen Osmolyte der Fall sein könnte.
Minimale Unterschiede zwischen tatsächlichen und vorhergesagten Änderungen der Serumnatriumkonzentration sind heute wichtiger als in der Vergangenheit. Früher war es Mode, die Serum-Natrium-Konzentration innerhalb weniger Stunden „halb zu korrigieren“. Heute weiß man, dass diese Praxis bei Patienten mit schwerer Hyponatriämie häufig zu einem osmotischen Demyelinisierungssyndrom führt. Die meisten Autoritäten empfehlen jetzt Korrekturraten von 4-6 mEq/L/Tag, um diese Komplikation zu vermeiden. Bei so kleinen Zielen kann eine Abweichung von 1-2 mEq/L von den vorhergesagten Anstiegen nicht mehr toleriert werden. Nephrologen sollten ihren Enthusiasmus für prädiktive Formeln zügeln und sich stattdessen auf eine Strategie verlassen, die vielleicht weniger intellektuell befriedigend, aber letztlich erfolgreicher ist: Wenn Sie die Serum-Natrium-Konzentration festlegen, messen Sie die Serum-Natrium-Konzentration und messen Sie sie häufig.
(Siehe dazu den Artikel von Hanna et al. The utility and accuracy of four equations in predicting sodium levels in dysnatremic patients. Clin Kidney J (2016) 9: 530-539.)