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Die Philadelphia-positive (Ph+) chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine klonale myeloproliferative Erkrankung, die durch die Chromosomentranslokation t(9;22) (q22;q11) gekennzeichnet ist, die zum BCR-ABL1-Fusionsgen führt. Das daraus resultierende BCR-ABL1-Fusionsprotein (p210) ist eine konstitutiv aktivierte Tyrosinkinase, die die leukämische Transformation von hämatopoetischen Stammzellen antreibt und das Fortschreiten der Erkrankung von der frühen chronischen Phase (CP) zur blastischen Phase (BP) induziert, die den Krankheitsverlauf fatal abschließt .

Im Laufe des letzten Jahrhunderts hat sich die Behandlung der CML von der alleinigen Beobachtung zur Chemotherapie (hauptsächlich Busulfan und Hydroxurea) und von der allogenen Stammzelltransplantation (allo-SCT) oder Interferon-alpha (IFNα) zu den zuletzt im Jahr 2000 eingeführten Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) entwickelt .

Die wichtigste Lehre der zahllosen klinischen und biologischen Studien, die in all diesen Jahren durchgeführt wurden, ist, dass die Heilung der CML nur über die Aufhebung des Ph+-Klons erfolgen kann, was durch Zytogenetik (Chromosomenbandenanalyse (CBA) oder fluoreszierende In-situ-Hybridisierung (FISH)) oder durch quantitative Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-qPCR) in Echtzeit nachgewiesen und überwacht werden kann .

Zwischen den 1980er und 1990er Jahren konnte durch allo-SCT und IFNα eine Reduktion des Ph+-Klons bis zum Erreichen eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR), d. h. dem Verschwinden der Ph+-Metaphasen durch CBA, erreicht werden, obwohl dies nur bei einer Minderheit der Patienten auftrat. Dies führte zu einer geringeren Progressionsrate zu BP und zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens. Allerdings beschränkte sich der Nutzen auf nicht mehr als 10 % der jungen (<50 Jahre) CML-Patienten, die für eine Allotransplantation in CP geeignet waren, und auf weniger als 10-15 % der IFN-behandelten Patienten, die eine CCyR erreichten.

Der Nachweis einer möglichen Eradikation des Ph+-Klons war ein großer Erfolg, aber der Gesamtnutzen für CML-Patienten war begrenzt. Durch den Nachweis der Wirksamkeit der gezielten Bekämpfung des BCR-ABL1-Klons war jedoch der Weg zur Heilung der Krankheit vorgezeichnet.

In den gleichen Jahren wurden viele Studien zur CML-Prognose durchgeführt. Sie waren gleichermaßen relevant und hatten das Verdienst, uns andere wichtige Dinge zu lehren.

Das Risiko einer Krankheitsprogression ist nicht bei allen neu diagnostizierten Patienten gleich, und eine Intensivierung der Therapie durch Transplantation oder das Testen neuer therapeutischer Ansätze musste in erster Linie Patienten mit Hochrisikoerkrankung oder negativen prognostischen Faktoren vorbehalten bleiben, die eine frühere blastische Transformation vorhersagen konnten.

Der Sokal-Score, der in den 1980er Jahren erstellt wurde, stellt immer noch die Referenz für die Definition des Risikos einer Krankheitsprogression bei der Diagnose dar. Der Sokal-Score wurde durch den Euro-Score, der für Patienten, die für eine IFNα-Therapie in Frage kommen, generiert und angepasst wurde, und, in jüngerer Zeit, durch den EUTOS-Score für Patienten, die TKIs erhalten, ergänzt, aber nicht ersetzt. Obwohl er auf einfachen klinischen und hämatologischen Parametern (Alter, Milzgröße, Thrombozyten- und Blastenzahl) basiert, wird er immer noch verwendet, da er ein grundlegendes Werkzeug für die Planung der therapeutischen Strategie bleibt.

In den letzten Jahrzehnten wurde eine große Anzahl biologischer Studien durchgeführt, um die molekularen Mechanismen der CML-Pathogenese und Progression aufzuklären. Die Ergebnisse dieser Studien waren grundlegend, um zu verstehen, wie und warum das p210-Tyrosinkinase-Protein in der Lage ist, die leukämische Transformation von Ph+ hämatopoetischen Vorläuferzellen voranzutreiben, indem es die Zellproliferation, Apoptose und Adhäsion verändert und genomische Instabilität induziert . Heute kann man sagen, dass diese Studien den Weg für die heutige Target-Therapie geebnet haben.

Das Aufkommen der TKIs in den 2000er Jahren hat das Schicksal der CML radikal verändert, da Imatinib (IM) davor und Nilotinib (NIL), Dasatinib (DAS) oder Bosutinib (BOS) danach gezeigt haben, dass sie in der Lage sind, die blastische Transformation der Krankheit zu verhindern und das Überleben signifikant zu verlängern. Das Erreichen eines solchen Ziels bei bis zu 90 % der Patientenpopulation, die in der Erstlinie mit TKIs behandelt werden, könnte bedeuten, dass die Heilung der CML endgültig erreicht ist, aber das ist nicht ganz richtig.

Es gibt mehrere Kritikpunkte, und der wichtigste ist die Nachhaltigkeit der Langzeittherapie mit TKIs in Bezug auf Compliance, Toxizität und Kosten.

Um das Überleben zu verlängern, sollten alle Patienten jeden TKI in der Standarddosis, täglich und lebenslang einnehmen. Die Adhärenz und Verträglichkeit der chronischen Behandlung, das Auftreten von späten und unerwarteten Nebenwirkungen, die Verschlechterung der Lebensqualität und die hohen Kosten der Therapie sind noch offene Fragen.

Da das mediane Alter der CML bei 60 Jahren liegt, sind etwa 50% der Patienten jünger und haben eine Lebenserwartung von 25-30 Jahren. Kann die TKI-Behandlung also über einen so langen Zeitraum fortgesetzt werden? Die anderen 50% der CML-Patienten sind älter als 60 Jahre. Wenn man bedenkt, dass die Toleranz und Adhärenz gegenüber der TKI-Therapie mit der Zeit und mit dem Alter progressiv abnimmt, gefährden dann eine geringe Compliance und Behandlungsadhärenz die Wirksamkeit der Therapie bei älteren Menschen?

Diese Fragen sind klinisch und gesellschaftlich relevant, da bekannt ist, dass die Inzidenz der CML mit dem Alter zunimmt und in den nächsten Jahren mit einem Anstieg der CML-Prävalenz in der älteren Bevölkerung um das Zwei- bis Dreifache zu rechnen ist. Daher ist es aus verschiedenen Gründen klar, dass eine Langzeittherapie mit TKIs für die große Mehrheit der Patienten nicht ohne weiteres tragbar ist.

Wenn man außerdem bedenkt, dass die Kosten für eine TKI-Therapie/Jahr zwischen 10.000 und 42.000 Euro liegen können, kann man leicht verstehen, wie viel Geld die nationalen Gesundheitssysteme über viele Jahre hinweg aufbringen müssen.

Leider sind weder IM noch die potenteren TKIs der zweiten Generation (z. B., NIL oder DAS) in der Lage, die Ph+ leukämischen Stammzellen (Ph+ LSC) zu eradizieren und eine „biologische Heilung“ der Krankheit zu ermöglichen . Die Beobachtung, dass eine begrenzte Anzahl von Patienten eine so geringe molekulare minimale Resterkrankung erreichen kann, dass die Behandlung erfolgreich abgesetzt werden kann, hat jedoch die Möglichkeit eröffnet, eine „operative Heilung“ zu erreichen und die therapiefreie Remission (TFR) als Ziel der CML-Therapie zu betrachten .

Die jüngsten Empfehlungen zum CML-Management betonen das Erreichen des Behandlungsabbruchs (TD) und die Aufrechterhaltung der TFR, klären aber gleichzeitig nicht, ob die TFR eine kosteneffektive Strategie und für alle CML-Patienten richtig ist .

In mehreren Studien wurden Hunderte von Patienten im Alter von bis zu 75 Jahren, die IM, NIL oder DAS erhielten, für TD ausgewählt, nachdem sie ein tiefes (≥MR4.0, definiert als 4-log-Abnahme der BCR-ABL1-Transkriptspiegel vom standardisierten Ausgangswert) und dauerhaftes (2 oder 3 Jahre) molekulares Ansprechen (DMR) erreicht hatten. Von diesen erhalten 40-50 % die TFR, während die verbleibenden 50-60 % der Patienten, die ein starkes molekulares Ansprechen (MMR oder MR3.0) verlieren, durch die Wiederaufnahme der täglichen Therapie das vorherige DMR sicher wiedererlangen können, ohne dass die Gefahr einer Krankheitsprogression besteht.

Doch die aktuellen TKI-Absetzstrategien sind noch zu weit davon entfernt, als optimal angesehen zu werden, da die Definitionen von „tiefem“ und „dauerhaftem“ MR unsicher und ungenau sind und die Auswahl der Patienten somit nicht zuverlässig ist.

Die Beurteilung der DMR durch die molekulare Messung der BCR-ABL1-Transkriptspiegel im peripheren Blut mittels RT-qPCR ist notwendig, um den Patienten auf ein TKI-Absetzen ansprechen zu können, aber überraschenderweise gibt es keine enge Korrelation zwischen der Tiefe und Dauer der DMR und der Rate der TFR-Erhaltung. Der Grund dafür könnte in den intrinsischen Beschränkungen der RT-qPCR zu suchen sein, die hauptsächlich in der mangelnden Präzision bei der Quantifizierung der niedrigen Spiegel des Targets (BCR-ABL1-Transkript) bestehen. Daher wird die große Mehrheit der Patienten, die sich dem Behandlungsabbruch unterziehen, vorzugsweise unter denjenigen ausgewählt, bei denen BCR-ABL1-Transkript durch RT-qPCR nicht nachweisbar ist. Trotz dieser restriktiven Auswahl verlieren 50-60% der Patienten mit nicht nachweisbarem MR durch RT-qPCR innerhalb des ersten Jahres nach dem Absetzen der Therapie die MMR . Daher ist der Nutzen der TD- und TFR-Politik auf nicht mehr als 15%-25% aller CML-Patienten beschränkt. Diese Rate ist dem Anteil der Patienten, die in der Vergangenheit von einer Transplantation oder IFNα profitiert haben, recht ähnlich.

Auch wenn nicht mehr als 50% der Patienten, die eine DMR erreichen (weniger als 25% der gesamten CML-Population), die TFR nach Absetzen des TKI beibehalten, ist diese Politik in den letzten Jahren zur gängigen klinischen Praxis geworden .

Zurzeit wird in mehreren Studien eine zweite TFR bei denjenigen Patienten versucht, die die erste TFR nicht erreicht haben, indem andere und potentere TKIs oder experimentelle Kombinationen mit neuen Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen eingesetzt werden . Diese explorativen Studien, die auf eine zweite TFR abzielen, legen nahe, dass die Erstlinien-TFR-Strategie zwar sehr faszinierend, aber weitgehend bankrott ist. Folglich hat die große Mehrheit der CML-Patienten (>60%-70%) derzeit keine valide Alternative, als die Standard-TKI-Behandlung täglich und lebenslang fortzusetzen.

Betrachtet man die Patienten, bei denen die TKI abgesetzt werden, besteht die Tendenz, die TFR-Strategie den jüngeren Patienten vorzubehalten und die potenteren TKIs der zweiten Generation in der Erstlinie einzusetzen, um die DMR zu erhalten. Allerdings wurden die Indikationen für die TFR-Strategie kürzlich neu diskutiert und der Einsatz der TKIs der zweiten Generation wurde als nicht kosteneffektiv angesehen. In Anbetracht der letztgenannten Überlegungen erscheint die Verfolgung der TFR-Strategie bei allen CML-Patienten, unabhängig von Alter und TKI-Typ, fraglich. Bei fast allen Krankheiten ist das Alter einer der wichtigsten Faktoren, wenn es um die Behandlung geht, und die Ziele sind bei jüngeren und älteren Patienten oft sehr unterschiedlich. Die Gründe, warum verschiedene altersabhängige Strategien bei der CML nicht in Betracht gezogen werden, müssen weiter diskutiert werden.

In den letzten Jahren sind andere Strategien als TD untersucht worden: dies ist der Fall der intermittierenden TKI-Therapie. Diese Strategie wurde in zwei italienischen prospektiven Multicenterstudien durchgeführt: der Phase-II-Studie INTERIM und der laufenden Phase-III-Studie OPTkIMA . In der ersten Studie wurde IM bei älteren (>65 Jahre) Patienten mit lang anhaltender (>2 Jahre) MR3.0/MR4.0 intermittierend gegeben, einen Monat an und einen Monat aus. In der zweiten Studie werden IM, NIL oder DAS in einer randomisierten Phase-III-Studie progressiv deeskaliert (fixer Arm: ein Monat an und ein Monat aus versus progressiver Arm: ein Monat an und ein Monat aus im 1. Jahr, ein Monat an und zwei Monate aus im 2. Jahr, ein Monat an und drei Monate aus im 3. Jahr) .

Ziel dieser Studien ist es, mit einer verringerten TKI-Dosis (50% weniger oder mehr) mindestens die MMR (MR3,0) zu erhalten, möglicherweise die Langzeittoxizität zu reduzieren und die Lebensqualität (QoL) zu verbessern. Die ersten Erfahrungen mit der intermittierenden IM-Gabe (INTERIM) haben gezeigt, dass 60 % der Patienten nach 7 Jahren Nachbeobachtung in der MMR (MR3,0) verbleiben, wobei Kosten und Toxizität eingespart werden.

Viele Ärzte halten diesen Ansatz für eine Nachhutstrategie, aber da die große Mehrheit (>60-70%) der CML-Patienten von der TFR ausgeschlossen ist, sollte eine Politik, die auf der Verwendung der minimal wirksamen Dosis basiert, um zumindest die MMR aufrechtzuerhalten, als pragmatische und nachhaltige Behandlungsoption angesehen werden.

Kürzlich wiesen Clark et al. darauf hin, dass eine 1-jährige Deeskalation der Behandlung (IM 200 mg/Tag) eine nützliche Strategie für eine bessere Auswahl der Kandidaten für die folgende TD sein könnte. Diese „klinische“ Auswahl, die auf der Aufrechterhaltung der MR im 12. Monat basiert, kann durch eine strenge Überwachung der Steigung der MR und durch die Auswahl derjenigen Patienten für die TD verbessert werden, bei denen die Steigung der MR eine Stabilität der BCR-ABL1-Transkriptspiegel zeigt.

Trotz aller oben genannten Strategien ist es entscheidend, sich daran zu erinnern, dass das Hauptziel bei der CML immer noch darin besteht, mögliche Progressionen in fortgeschrittene Phasen zu vermeiden. Das Versagen von TKIs der zweiten Generation ist eine recht häufige Risikosituation. Eine aktuelle Studie zeigte, dass 13% der Patienten, die in der klinischen Praxis mit TKIs der zweiten Generation in der Erstlinie behandelt werden, die Behandlung abbrechen. Ähnlich wie bei den Daten in der Zweitlinie sind die häufigsten Ursachen für ein Versagen Resistenz und Unverträglichkeit . Die letzte Aktualisierung der ELN-Empfehlungen spricht sich für den Einsatz von Ponatinib in Fällen von Resistenz gegen TKIs der zweiten Generation aus, da die Ansprechrate im Vergleich zu Bosutinib und anderen TKIs der zweiten Generation vermutlich höher ist. Bei der Abwägung von Behandlungsoptionen in dieser Situation ist es wichtig, die Wahrscheinlichkeit des Auftretens möglicher schwerer Nebenwirkungen zu berücksichtigen, um diese zu vermeiden. Der Einsatz von Ponatinib bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko ist eine herausfordernde Situation. Dosisreduktionen von Ponatinib bei Patienten, die ein Ansprechen erreichen, wurden mit weniger Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Dennoch ist derzeit die beste Anfangsdosis oder der Nutzen von begleitenden Antiaggregationsmitteln noch unklar. Neue TKIs werden in dieser Gruppe von Patienten getestet. Asciminib ist ein neuer BCR-ABL1-Inhibitor, der sich von den bisher bei CML zugelassenen TKIs dadurch unterscheidet, dass er nicht an die ATP-Bindungsstelle der Kinase bindet. Kürzlich veröffentlichte Daten zeigten eine hohe Rate von Patienten, die ein optimales Ansprechen erreichten, mit einem günstigen Sicherheitsprofil in bisher stark vorbehandelten Populationen . Interessant ist, dass dieser Wirkstoff der erste TKI ist, der mit „klassischen TKIs“ kombiniert werden kann, was bei Patienten mit verschiedenen resistenten Mutationen von Interesse sein könnte, aber auch, um das Entstehen neuer Mutationen zu verhindern. Daten aus laufenden klinischen Studien werden bestimmen, ob Asciminib eine neue Behandlungsoption für unsere Patienten sein wird.

Bei allen Patienten, bei denen die Therapie versagt, wird die Erstellung eines BCR-ABL1-Kinase-Domänen-Mutationsprofils empfohlen, da es eine wichtige Information liefern kann, die die Sicherheitsüberlegungen im therapeutischen Entscheidungsalgorithmus ergänzt. BCR-ABL1-Kinase-Domänen-Mutationen sind nicht der einzige Mechanismus, der eine TKI-Resistenz auslösen kann, aber sie sind der einzige handhabbare, da für jeden TKI der ersten und zweiten Generation ein genaues Spektrum von resistenten Mutationen bekannt ist – und Ponatinib könnte eine reduzierte Wirksamkeit gegen einige zusammengesetzte Mutationen aufweisen . Eine Reihe von retrospektiven Studien und eine kürzlich durchgeführte große prospektive Studie haben gezeigt, dass der Einsatz von Next Generation Sequencing (NGS) den sensitiven Nachweis und die quantitative Bewertung von Mutationen bei Patienten mit „Versagen“ und „Warn“-Ansprechen erleichtert . NGS kann Mutationen in BCR-ABL1-Transkripten bis hinunter zu einer Häufigkeit von 1%-3% identifizieren und quantifizieren und die klonale Architektur in der Mehrzahl der Fälle mit multiplen Mutationen auflösen, so dass leicht zwischen zusammengesetzten Mutationen (zwei Mutationen in cis) und Polyklonalität (zwei Mutationen in trans) unterschieden werden kann. Das ELN-Gremium hat die Verwendung von NGS in die neuesten Behandlungsempfehlungen aufgenommen.

Wie sieht es mit den Perspektiven aus?

In Zukunft wird sich die CML-Therapie der Eradikation von Ph+ LSC stellen müssen. Derzeit scheint keiner der TKIs in der Lage zu sein, dieses Ergebnis zu erreichen, weder durch eine direkte Medikamentenwirkung noch durch einen zeitabhängigen Mechanismus, der durch kontinuierlichen Medikamentendruck und/oder Immunüberwachungseffekte aufrechterhalten wird und zu einer progressiven Erschöpfung der Ph+ LSC führt. Immunologische Mechanismen werden oft angeführt, bleiben aber derzeit noch hypothetisch. Einige Hinweise auf eine spezifische Rolle von Lymphozyten-Subpopulationen (NK) wurden berichtet, aber tiefergehende Studien der immunologischen Mechanismen bei CML-Patienten während der TKI-Behandlung sollten in Angriff genommen werden . Kombinationen von TKIs mit anderen Medikamenten, die unterschiedliche Wirkmechanismen haben, sollten getestet werden, auch wenn derzeit keine neuen wirksamen Moleküle mit diesem Potenzial verfügbar sind, und in jedem Fall müssen die „in vitro“ getesteten Kombinationen „in vivo“ sicher sein.

Die aktuelle und zukünftige CML-Therapie mit TKIs sollte wirklich personalisiert und an das Krankheitsrisiko, das Alter der Patienten, die Potenz und das toxische Profil der TKIs sowie die Latenz der molekularen Antwort angepasst sein.

Es ist wahrscheinlich nicht empfehlenswert, allen Patienten die TFR-Strategie mit einem beliebigen TKI vorzuschlagen. Wie beim Krankheitsrisiko sollten auch die Therapie und die Behandlungsziele altersabhängig unterschiedlich sein. Bei den jüngeren CML-Patienten könnte es sinnvoll sein, eine TFR-Strategie zu verfolgen, indem man im Vorfeld die potenteren TKIs einsetzt, mit dem Ziel, schnell eine DMR für ein früheres Absetzen der Behandlung zu erreichen. Bei älteren Patienten könnte es sinnvoll sein, eine Strategie der minimalen wirksamen Dosis zu verfolgen, um Toxizität und Medikamentenkosten zu sparen und die Verträglichkeit und Lebensqualität zu verbessern.

Eine präzise und genaue Methode zur MR-Messung ist zwingend erforderlich, um zukünftige Strategien besser zu entwerfen, die CML-Therapie zu optimieren und das Patientenmanagement zu verfeinern, aber es ist schwierig, die CML-Therapie richtig zu steuern, wenn die RT-qPCR Ergebnisse der MRD als „nicht nachweisbares Transkript“ liefert. Die digitale PCR (dPCR) kann diese intrinsische Grenze der RT-qPCR überwinden und ist das einzige praktikable Werkzeug im Falle des Absetzens von TKIs für eine bessere Auswahl von CML-Patienten, die für ein Absetzen der Behandlung in Frage kommen. Inzwischen bestätigen retrospektive und prospektive Daten eindeutig die hohe Sensitivität und Genauigkeit der dPCR für die Beurteilung der MRD bei CML-Fällen, die mit RT-qPCR nicht nachweisbare MRD aufweisen, und untermauern die Beweise für die Fähigkeit der dPCR zur Vorhersage der TFR nach Absetzen der TKIs. Der positive Vorhersagewert für die dPCR liegt zwischen 68 und 87 %.

Diese Überlegungen unterstützen nachdrücklich die Nützlichkeit der dPCR als einzige praktikable Alternative zur RT-qPCR, um eine robuste, sensitive und genaue Quantifizierung von BCR-ABL1 in der klinischen Routinepraxis zu ermöglichen. In der Ära potenterer TKIs, der Präzisionsmedizin und personalisierter Behandlungsprogramme ist es an der Zeit, die dPCR in das Management der zukünftigen CML-Therapie einzuführen. Eine genaue und präzise Methode zu haben ist essentiell, wenn die Eradikation der Krankheit gemessen werden soll. Darüber hinaus könnte sich die dPCR als relativ einfacher und kostengünstiger Ansatz, der schnelle Ergebnisse ohne spezielle bioinformatische Kenntnisse ermöglicht, in Zukunft als Ergänzung zu oder sogar als Konkurrenz zu NGS erweisen, zumindest für den Nachweis kritischer BCR-ABL1-Mutationen wie der pan-resistenten T315I.