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Multiple Sklerose (MS) betrifft derzeit ~2,5 Millionen Menschen weltweit. MS wird typischerweise bei jungen Erwachsenen diagnostiziert und verläuft in der Regel nicht tödlich, was bedeutet, dass die Menschen ein langes Leben mit MS führen. Betroffene leiden in der Regel unter fortschreitenden körperlichen und/oder kognitiven Behinderungen, die häufig Müdigkeit (89,6 %), Depressionen (53,9 %), Gedächtnisverlust (49,0 %), motorische oder sensorische Funktionsstörungen (76,4 %, 70,4 %) und Harninkontinenz (50,8 %) umfassen. Diese Behinderung belastet Patienten, Angehörige und Pfleger und kostet die Wirtschaft jedes Jahr Milliarden von Dollar.
MS ist eine chronische, fortschreitende, demyelinisierende neurodegenerative Erkrankung, die durch ein anormales Immunsystem angetrieben wird und das Gehirn und Rückenmark befällt. Es wird angenommen, dass der Verlust von Neuronen und die Atrophie des Gehirns, die bereits im Frühstadium der Erkrankung zu beobachten ist, der Hauptmechanismus der irreversiblen körperlichen und kognitiven Behinderung bei MS ist. Es gibt nach wie vor keine wirksamen Behandlungen, die auf diese Prozesse abzielen, was größtenteils darauf zurückzuführen ist, dass man nicht versteht, was die Neurodegeneration antreibt. Was verursacht Neurodegeneration bei MS? Der Prozess der weit verbreiteten progressiven Neurodegeneration erfordert mehr als die Bildung von akuten demyelinisierenden Läsionen, die durch einen Autoimmunangriff ausgelöst werden. Andere haben vorgeschlagen, dass Alter, Eisenakkumulation, chronische Mikroglia-Aktivierung, mitochondriale Dysfunktion und Glutamat-Exzitotoxizität (alles gut charakterisierte Mechanismen, die zu neuronalen Schäden führen) Faktoren sein könnten, die zum neuronalen Zelltod bei MS führen. Kürzlich wurde auch vorgeschlagen, dass es einen direkten Autoimmunangriff gegen Neuronen geben könnte.
Aber lassen Sie uns für einen Moment einen Schritt zurücktreten und die topographische Verteilung der Pathologie bei MS verstehen. Fokale Läsionen einer aktiven Demyelinisierung können während eines MS-Schubs im MRT sichtbar gemacht werden und erscheinen im gesamten Rückenmark und/oder Gehirn als lokalisierte, sich vergrößernde Läsionen, die normalerweise mit Blutgefäßen verbunden sind. Interessanterweise befindet sich eine weitere häufige Zone der Demyelinisierung in der Nähe der periventrikulären Region in der tiefen grauen und weißen Substanz (Haider et al., 2014). Diese Läsionen grenzen in der Regel direkt an die Ventrikel an und verlaufen typischerweise entlang ihres Umfangs angrenzend an die Liquorflüssigkeit (Liquor cerebrospinalis, CSF). In den fortgeschrittensten Stadien der MS breiten sich auffällige Muster von oberflächlichen kortikalen Läsionen aus, bei denen der Umfang der kortikalen grauen Substanz, die den Liquor-reichen Subarachnoidalraum auskleidet, betroffen ist (Haider et al, 2014).
Die Regionen der Läsionsbildung haben keinen Bias für die weiße oder graue Substanz, sondern liegen in ihrer Nähe zur Blut-Hirn-Schranke (BBB) oder Blut-Rückenmarksflüssigkeits-Schranke (BCSFB) und im Laufe der Zeit angrenzend an den Liquor-reichen Subarachnoidalraum. Angesichts der Tatsache, dass das Eindringen von Immunzellen in das zentrale Nervensystem (ZNS) über die BHS und die BCSFB erfolgt, sind diese Regionen der Läsionsbildung nicht überraschend. Es wird vermutet, dass der auslösende Mechanismus die Infiltration von myelinreaktiven T-Lymphozyten ist. An diesen Entzündungsregionen werden Gliazellen und Neuronen befallen. Nahe gelegene Oligodendrozyten und Neuronen werden geschädigt und sterben ab. Mikroglia und Astrozyten werden ebenfalls reaktiv und tragen zum Krankheitsprozess bei. Mikroglia tragen über den oxidativen Burst zu oxidativem Stress bei, der als ein Hauptmodus der Pathologie bei MS angesehen wird. Astrozyten hingegen nehmen eine ausgeprägte hypertrophe Morphologie an und erstrecken sich von aktiven Stellen der Demyelinisierung bis zur normal erscheinenden Hirnsubstanz und spielen wahrscheinlich eine frühe und aktive Rolle bei MS. Andere Zellen, wie Oligodendrozyten-Vorläuferzellen und neurale Stammzellen, stehen in der Warteschlange, um zu regenerativen Ereignissen beizutragen. Oligodendrozyten-Vorläuferzellen werden an Stellen der Demyelinisierung rekrutiert, wo sie sich über eine Reihe von Mechanismen in remyelinisierende Oligodendrozyten differenzieren. Neurale Stammzellen besitzen eine bemerkenswerte Fähigkeit, sich in Neuronen oder Gliazellen zu spezialisieren, und wurden als Ziele für die MS-Therapie in Betracht gezogen. Hirnendothelzellen verlieren ihre Wirksamkeit als Tight-Junction-Barrierenzellen, wodurch ein Weg für den Eintritt unerwünschter und neurotoxischer Substanzen in das ZNS geschaffen wird. Perizyten sind ebenfalls in die MS-Pathologie involviert, wobei phänotypische Veränderungen mit dem Schweregrad der Erkrankung korrespondieren.
Ependymale Zellen bei MS: Ependymale Zellen sind eine Art von Gliazellen, die im ZNS beheimatet sind und deren Rolle bei MS noch nicht ausreichend erforscht ist. Sie sind einfache Flimmerepithelzellen mit radialem glialen Ursprung, die die gesamte ventrikuläre Oberfläche des ZNS und den zentralen Kanal des Rückenmarks auskleiden (Del Bigio, 2010). Als solche sind ependymale Zellen der vorherrschende Zelltyp, der mit dem Liquor assoziiert ist. Wichtig ist, dass sie der einzige Zelltyp sind, der zwischen dem Liquor und den tiefen periventrikulären Läsionen der weißen und grauen Substanz bei MS liegt. Ependymale Zellen stellen sowohl eine immunologische Barriere als auch eine Teilbarriere dar, die den bidirektionalen Transport von Molekülen zwischen dem ventrikulären Liquor und der interstitiellen Flüssigkeit reguliert. Ependymale Zellen scheinen eine integrale Rolle bei der Clearance von toxischen Metaboliten, der Nährstoffsensierung und der Stoffwechselregulation im Gehirn zu spielen. Sie enthalten ein primäres Cilium, das zirkulierende Moleküle im Liquor wahrnimmt, und Büschel von beweglichen Cilien, die den laminaren Fluss des Liquors an der Ventrikeloberfläche aufrechterhalten. Ependymale Zellen sind auch mit Gap Junctions, Adherens Junctions und spezialisierten Transportern ausgestattet, die den selektiven Transport von Molekülen ermöglichen (Del Bigio, 2010).
Forscher haben Hinweise darauf geliefert, dass ependymale Zellen empfindlich auf Entzündungen reagieren und bei MS pathologisch werden (Nathoo et al., 2016; Lisanti et al., 2005; Schubert et al., 2019). Mithilfe der MRT-Technologie entdeckten Lisanti et al. (2005) ein einzigartiges Muster, das mit dem Ependym von MS-Patienten assoziiert ist und das sie als „das ependymale ‚Dot-Dash‘-Zeichen“ bezeichneten. Auf flüssigkeitsabgeschwächten Inversions-Recovery-Bildern beschrieben sie einen „Punkt“ als runde hyperintense Unregelmäßigkeit der ependymalen Unterfläche mit einem Durchmesser, der größer ist als die Dicke eines daneben liegenden „Strichs“. Das „Dot-Dash“-Zeichen ist spezifisch und sensitiv für den Nachweis von MS, insbesondere bei jüngeren Patienten (Alter < 50; Spezifität 71,9%, Sensitivität 95,7%) (Lisanti et al., 2005). Unsere eigene Arbeit hat nahegelegt, dass diese Zellen besonders anfällig für den Zelltod sind; adulte ependymale Zellen sind nicht in der Lage, in vitro länger als einige Stunden zu überleben, selbst unter unterstützenden Bedingungen (Shah et al., 2018). Bei neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit und MS, deuten unsere Vorarbeiten darauf hin, dass diese Zellen in pathologischen Gehirnen anfällig für abnorme Morphologie sind. Wir fanden heraus, dass große Teile der ependymalen Schicht verloren gingen (über die normale Alterung hinaus); und viele der ependymalen Zellen, die übrig blieben, projizierten keine Prozesse mehr in das Parenchym (unveröffentlichte Beobachtungen).
Wie bereits erwähnt, sind ependymale Zellen an der Liquorzirkulation beteiligt und diese Zellen scheinen bei MS pathologisch zu werden (Lisanti et al., 2005). Schubert et al. (2019) verfolgten den Liquorfluss bei MS-Patienten und fanden heraus, dass die Liquorzirkulationsrate bei MS-Patienten im Vergleich zu gesunden Personen signifikant verringert war. Der Liquor ist ein wichtiger Weg, um parenchymale Nebenprodukte, einschließlich zellulärer Abfälle, die sich in der interstitiellen Flüssigkeit ansammeln, zur Vorbereitung der Ausscheidung zu bewegen. Liquor fließt aus den Ventrikelhöhlen, entlang des Subarachnoidalraums und aus dem Gehirn heraus in die drainierenden Lymphknoten. Dieser Fluss erfolgt mit hohen Raten, wobei die durchschnittliche Person 2-3 Mal pro 24 Stunden Liquor zirkulieren lässt. Ähnlich wie bei MS führt das Altern zu Veränderungen des Ependymas (Todd et al., 2018). Aber im Gegensatz zu MS ist die Dysfunktion der ependymalen Zellen beim Altern relativ gut untersucht worden. Bei der Alterung dünnt die ependymale Schicht deutlich aus, da Astrozyten gleichzeitig Verbindungen mit residenten ependymalen Zellen bilden. Darüber hinaus kommt es zu einer ausgeprägten Abnahme der Dichte der beweglichen Zilien an der apikalen Oberfläche der Ependymalzellen und zu einer Anhäufung von Lipid. Infolgedessen sammeln sich im gealterten Gehirn wahrscheinlich Stoffwechselabfälle aus dem Gehirn an. Am wichtigsten ist, dass ependymale Zellschäden und periventrikuläre Anomalien mit neurokognitivem Abbau korreliert sind (Todd et al., 2018). Ob eine ependymale Zelldysfunktion den kognitiven Verfall verursacht, der bei MS-Patienten beobachtet wird, muss noch untersucht werden (Chiaravalloti und DeLuca, 2008). In ependymale Zellen-assoziierten Gen-Knock-out-Studien zeigen Versuchstiere oft Hirnatrophie, Neuroinflammation, periventrikuläre Demyelinisierung und Ventrikelvergrößerung, die Merkmale der MS-Pathologie sind (Liu et al., 2014; Juurlink, 2015). Ob eine Dysfunktion der ependymalen Zellen zu einem dieser pathologischen Merkmale beiträgt, die bei MS-Patienten beobachtet werden, ist nicht untersucht worden.
Bei MS macht die frühe Dominanz periventrikulärer Läsionen, die an den Liquor angrenzen, in Verbindung mit der letztendlichen Anhäufung von Läsionen neben dem Liquor im Subarachnoidalraum, es sehr wahrscheinlich, dass das Vorhandensein und die fortschreitende Anhäufung von Liquor-assoziierten Faktoren zur Krankheit beitragen. Da ependymale Zellen der wichtigste Zelltyp sind, der mit dem Liquor interagiert, und der wichtigste Barriere-Zelltyp sind, der zwischen dem Liquor und periventrikulären MS-Läsionen liegt, ist es sehr wahrscheinlich, dass diese Zelle von Liquor-assoziierten Faktoren bei MS betroffen ist. Es gibt mehrere entzündliche Zytokine und Zellen sowie Trümmer, die im Liquor von MS-Patienten zirkulieren, darunter proinflammatorische Faktoren wie Interferon-gamma (INFγ), Cxcl12, Tumor-Nekrose-Faktor, Interleukin-2 und Interleukin-22 (Magliozzi et al., 2018). Ob die Anhäufung von Liquor-assoziierten Faktoren bei MS durch eine ependymale Zelldysfunktion angetrieben wird, ist unbekannt, und ob die ependymale Zelldysfunktion direkt zur MS-Hirnpathogenese und zu MS-Symptomen beiträgt oder eine sekundäre Folge ist, bleibt unklar.
Es gibt wahrscheinlich viele Mechanismen, die die ependymale Zelldysfunktion und den Tod in pathologischen Zuständen antreiben (Abbildung 1). Insbesondere sind ependymale Zellen empfindlich gegenüber bestimmten Zytokinen, darunter Cxcl12 und INFγ (Shah et al., 2018). Interessanterweise wurde bereits gezeigt, dass INFγ mit dem Altern und dem kognitiven Verfall, der mit der MS-Progression einhergeht, assoziiert ist. Myelinfragmente, die in den Liquor von MS-Patienten gelangen, verursachen wahrscheinlich auch Schäden an ependymalen Zellen (Laabich et al., 1991). Zusätzlich interagieren T-Helfer-Zellen bei MS wahrscheinlich direkt mit ependymalen Zellen über Fas-FasL-Bindung und können ebenfalls zur Dysfunktion oder zum Tod von ependymalen Zellen beitragen (Shah et al., 2018).
Vorgeschlagene Mechanismen der molekularen Interaktionen zwischen Liquor-assoziierten Faktoren und ependymalen Zellen bei MS.
Cytokine, wie INFγ und Cxcl12, sowie Myelin-Trümmer zirkulieren im Liquor von MS-Patienten. Ependymale Zellen sind mit Rezeptoren ausgestattet, die eine Bindungsaffinität für INFγ und Cxcl12 haben, und es wurde auch gezeigt, dass sie empfindlich auf Myelin-induzierte Schäden reagieren. Darüber hinaus interagieren T-Helferzellen bei MS wahrscheinlich direkt mit ependymalen Zellen über Fas-FasL-Bindung und können zur Dysfunktion oder zum Tod von ependymalen Zellen beitragen. Erstellt mit BioRender.com. Liquor: Zerebrospinalflüssigkeit; INF: Interferon; MS: Multiple Sklerose.
Schlussfolgerung: Wenn eine Schädigung der ependymalen Zellen, entweder direkt oder indirekt, an irgendeiner Stelle des komplizierten Kreislaufsystems des Gehirns zu einer Funktionsstörung führt, ist es möglich, dass der Abtransport des zellulären Abfalls unzureichend ist und es zu einer Anhäufung von toxischen, schädlichen Faktoren kommt. Obwohl es Beweise dafür gibt, dass ependymale Zellen anfällig für Funktionsstörungen bei Krankheiten sind, ist die Erforschung der Biologie ependymaler Zellen im Zusammenhang mit MS und Entzündungen noch sehr unzureichend untersucht. Die Entschlüsselung der genauen Rolle(n) der Hirnanhangsdrüsenzellen bei MS wird hoffentlich neue therapeutische Ziele für eine wirksame Behandlung von Menschen mit dieser Krankheit aufzeigen.