A Associação de Doenças Autoimunes com Diabetes Mellitus Tipo 1 em Crianças Depende Também pela Duração da Fase de Remissão Clínica Parcial (Lua-de-mel)

Abstract

O diabetes mellitus (DM) tipo 1 caracteriza-se pela destruição irreversível, auto-imune, pancreática de células β. Durante a doença, alguns doentes experimentam uma fase de Remissão Clínica Parcial (PCR) conhecida como “lua-de-mel”. Este é um período transitório que se caracteriza pela produção de insulina por células residuais β após o diagnóstico de DM e o início da insulinoterapia. Neste estudo, o nosso objectivo era avaliar a influência da produção de insulina no sistema imunitário após o início da diabetes, e mostrámos que a duração do período de lua-de-mel poderia estar relacionada com o início de outras condições auto-imunes. Para este estudo retrospectivo, foram elegíveis 159 crianças com idades compreendidas entre os 11 e os 18 anos com DM tipo 1. Foram-lhes diagnosticada diabetes há pelo menos 10 anos e utilizam insulina exógena. Os nossos resultados mostraram que uma idade mais jovem no início do DM tipo 1 em crianças, prevê a doença celíaca. O sexo feminino e os baixos níveis de HCO3 no início da DM tinham um elevado valor preditivo nos doentes que não tinham uma fase de Remissão Clínica Parcial mais longa. Os doentes com IMC mais elevado no diagnóstico de DM experimentaram um período de lua-de-mel mais curto do que a média. Os mais pequenos dos nossos doentes que diagnosticaram apenas DM têm mais de 297 dias de lua-de-mel em relação aos doentes com uma doença auto-imune associada. Isto pode ser devido a uma estimulação contínua e prolongada do sistema imunitário durante o período de lua-de-mel que predispõem o doente a desenvolver outras doenças TH1. Os pacientes que sofreram mais de 297 dias de Remissão Clínica Parcial parecem estar sob risco de desenvolver uma outra doença auto-imune mais do que os pacientes que sofreram menos de 297 dias de Remissão Clínica Parcial. Temos de considerar que esta observação é muito intrigante porque muitos protocolos surgiram para tentar prolongar o período de lua-de-mel em doentes com DM auto-imune. Se este objectivo for importante do ponto de vista metabólico, são necessários longos seguimentos para garantir que o risco de outras doenças auto-imunes não aumente.

1. Introdução

Dième 1 diabetes mellitus (DM) é uma doença crónica conhecida como diabetes insulino-dependente e caracterizada pela destruição irreversível, auto-imune, da ilhota produtora de insulina β – destruição de células. A administração de insulina exógena é o único tratamento para doentes.

A causa da diabetes mellitus tipo 1 é desconhecida, embora se saiba que factores genéticos, imunológicos e ambientais aumentam o risco para o seu desenvolvimento. Estes factores suspeitos são principalmente determinados pelos genes HLA que estão localizados no cromossoma 6, infecções virais tais como sarampo alemão, coxsackie e papeira, geografia, história familiar, dieta, eventos de stress, factores perinatais, e outras condições auto-imunes tais como tiroidite Hashimoto, esclerose múltipla, anemia perniciosa, síndrome de Sjogren, púrpura trombocitopénica idiopática, vitiligo, dermatite herpetiforme, doença de Addison, e lúpus eritematoso sistémico.

Os sintomas clínicos da doença surgem após uma redução significativa da massa celular de β, quando restam aproximadamente menos de 30% de células. Contudo, os doentes mantêm alguma capacidade de regeneração das células de β até décadas após o início da clínica, embora a resposta auto-imune destrua novas células de β à medida que se regeneram.

Durante a progressão da doença, alguns doentes experimentam uma fase de remissão conhecida como “lua-de-mel” ou fase de Remissão Clínica Parcial . É um período transitório que é marcado por uma quantidade significativa de produção de insulina endógena por células residuais β após o diagnóstico de diabetes mellitus e o início da terapia insulínica. Durante esta fase, os doentes podem necessitar de doses progressivamente menores de insulina para um bom controlo glicémico. Na literatura, a fase de Remissão Clínica Parcial aparece geralmente aproximadamente 3 meses após o início da terapia com insulina, mas a duração varia entre 1 mês e 13 anos .

Esta fase especial de Remissão Clínica Parcial é um bom modelo para estudar o mecanismo de protecção celular de β e pode ajudar os estudos de imunoterapia que visam identificar possíveis alvos que podem ser utilizados para curar a diabetes mellitus tipo 1 ou melhorar o prognóstico da doença. Os estudos de investigação actuais centram-se cada vez mais nos factores imunológicos e metabólicos para avaliar se estão a influenciar a taxa de remissão e a duração do período de lua-de-mel. Estudos recentes esclareceram que um tratamento e acompanhamento adequados durante a lua-de-mel poderia potencialmente permitir o prolongamento deste período por anos ou mesmo parar permanentemente a destruição das restantes células β.

Os doentes que passaram pela fase de Remissão Clínica Parcial ou período de “lua-de-mel” têm um risco significativamente reduzido de complicações microvasculares a longo prazo relacionadas, tais como retinopatia diabética, nefropatia diabética, neuropatia diabética, aumento do crescimento estatural em crianças pré-púberes e redução do risco de hipoglicemia grave, mas a prevalência de Remissão Clínica Parcial em crianças é de aproximadamente 50%, e isto significa que uma proporção significativa de crianças com Diabetes Mellitus tipo 1 não irá experimentar Remissão Clínica Parcial.

Neste estudo, o nosso objectivo era avaliar a influência da produção residual de insulina no sistema imunitário após o início da diabetes e se a duração do período de lua-de-mel poderia estar relacionada com o início de outras condições auto-imunes.

2. Material e Métodos

O estudo foi aprovado pelo Comité de Ética da Universidade da Campânia (Nápoles, Itália) e foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsínquia. Para este estudo retrospectivo, de 939 indivíduos diabéticos com dados clínicos na base de dados “Aretheus” do Centro Regional de Diabetes Pediátrica, Universidade da Campânia “L. Vanvitelli”-Nápoles, 159 crianças e adolescentes com idades entre os 11 e 18 anos com diabetes mellitus tipo 1 (DM) foram elegíveis para a inclusão. Foram diagnosticados há pelo menos 10 anos e utilizam insulinoterapia exógena. Os pacientes foram acompanhados há menos de 10 anos e foram excluídos para dar tempo à expressão de outras doenças auto-imunes associadas à DM tipo 1.

Todos os pacientes foram acompanhados no mesmo centro e curados pela mesma equipa médica. Esta condição era inelutável porque a dose de insulina pode ser influenciada por diferentes condições e, mais importante, pelas decisões médicas.

Os pacientes foram divididos em 2 grupos: (1) pacientes com duração de lua-de-mel inferior a 297 dias e (2) pacientes com duração de lua-de-mel superior ou igual a 297 dias. Este número foi a mediana da duração da Remissão Clínica Parcial. A duração do período de lua-de-mel foi comparada com o número de doenças auto-imunes desenvolvidas.

A definição da Remissão Clínica Parcial foi valores glicémicos normais no perfil de 24 horas juntamente com a necessidade diária de insulina <0,3°U/kg de peso corporal/24 horas de acordo com as actuais Directrizes da Prática Clínica .

As doenças auto-imunes associadas à DM que consideramos serem: Tiroidite Hashimoto (HT), doença celíaca (DC), e outras doenças auto-imunes (granuloma anular (GA), artrite reumatóide (AR), vitiligo (Vt), doença de Graves (GD), e paraparesia espástica progressiva hereditária (HPSP)).

Hashimoto thyroiditis foi diagnosticada através de exame físico, testes laboratoriais de elevada hormona estimulante da tiróide (TSH), e anticorpos da tiróide. Os doentes com níveis elevados de anticorpos foram verificados com USG da tiróide. Todos os doentes diagnosticados com tiroidite Hashimoto tinham níveis elevados de TSH.

Doença celíaca foi diagnosticada por níveis elevados de certos anticorpos e biopsia endoscópica intestinal.

Artrose reumatóide foi diagnosticada por exame físico e testes laboratoriais de serologia.

Vitiligo, psoríase e paraparesia espástica progressiva hereditária foram diagnosticadas através de exame clínico.

Visitamos os doentes na 1ª semana, 3ª semana, 7ª semana, e a cada 3 meses em cada ano após o início. Os doentes diagnosticados com DM tipo 1 foram examinados em cada controlo e praticaram tiroidite auto-imune e anticorpos da doença celíaca duas vezes por ano nos primeiros dois anos após o diagnóstico de DM e depois uma vez por ano.

Os doentes aos quais tinha sido diagnosticada DM tipo 1 há mais de 10 anos eram elegíveis para a inclusão. Embora tenhamos utilizado calculadora mecânica automática e diários electrónicos de doentes durante 5 anos, não tivemos a possibilidade de calcular automaticamente os valores glicémicos há mais de 10 anos. Naqueles dias, o único método disponível em Itália era o tradicional diário em papel mensal. Baseava-se nos dados comunicados pelos pacientes. Aceitámos o nível de glicemia <180 mg/dl como valores glicémicos normais no perfil de 24 horas.

Análise estatística foram realizados utilizando o software SAS versão 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA), com um nível de significância em duas faces <0.1. Foram utilizadas estatísticas descritivas para resumir as características de base do paciente, dados clínicos e dose total de insulina. As comparações entre os parâmetros foram realizadas utilizando testes T, testes Wilcoxon, ou testes não paramétricos Mann-Whitney para variáveis contínuas, e testes Chi-quadrado ou testes Fisher exactos para proporções extremas para variáveis categóricas.

3. Resultados

Num total de 159 pacientes (79 raparigas e 80 rapazes), 105 deles tinham apenas diabetes mellitus (66%), 48 deles tinham DM e uma outra doença auto-imune (30%), e 6 deles tinham DM e 2 outras doenças auto-imunes relacionadas com DM (4%).

4. Discussão

Este é o primeiro estudo, que, tanto quanto sabemos, avaliou a duração da lua-de-mel num número tão grande de pacientes pediátricos com diabetes mellitus tipo 1, seguido pela mesma equipa de diabetologia.

A definição da Remissão Clínica Parcial foi valores glicémicos normais (glicemia < 180 mg/dl) em perfil de 24 horas juntamente com a necessidade diária de insulina <0,3 U/kg de peso corporal/24 horas. Alguns dos novos estudos definiram a remissão clínica parcial como hemoglobina A1c ajustada à insulina de ≤9. No nosso estudo, tendo de dar tempo a outras doenças auto-imunes para aparecerem, escolhemos apenas os doentes que tinham sido diagnosticados com DM tipo 1 há mais de 10 anos. Uma nova definição foi proposta há 10 anos (por Mortensen HB et al. em 2009) como hemoglobina A1c ajustada à insulina de ≤9. Mas Lundberg RL et al. comparou estes dois métodos e não viu diferenças significativas no número de remetentes, duração da Remissão Clínica Parcial, ou o tempo de remissão de pico definido pelo IDAA1c de ≤9 ou TDD de <0.3 unidades/kg/dia .

Por isso, não consideramos que a definição da PCR como valores glicémicos normais no perfil de 24 horas juntamente com a necessidade diária de insulina <0.3 U/kg de peso corporal/24 horas fará uma diferença significativa.

A nossa escolha para realizar o estudo com pacientes do mesmo Centro de Diabetologia Pediátrica tem de ser considerada vencedora uma vez que a decisão sobre a dose de insulina tomada pelos mesmos médicos pode ser decisiva para avaliar a Remissão Clínica Parcial.

A Remissão Clínica Parcial da diabetes mellitus depende essencialmente da produção endógena de insulina por células residuais β, e a sua duração depende da destruição progressiva destas células pancreáticas β pelo sistema imunitário do indivíduo. Se considerarmos pacientes com duração de lua-de-mel inferior a 297 dias, verificamos que um IMC mais elevado determina uma duração inferior do período de lua-de-mel. Isto acontece porque o aumento do IMC está provavelmente correlacionado com uma maior resistência à insulina que determina a necessidade de aumentar a dose de insulina (Quadro 1).

Neste grupo de estudo, 8 horas de jejum de 8 horas os níveis de peptídeo C foram mais baixos só em doentes com diabetes 0.39 ± 0,4 do que em pacientes com diabetes + doenças auto-imunes 0,53 ± 0,6 ( = 0,066).

Sexo feminino, níveis baixos de HCO3 no início da DM tinham um alto valor preditivo que não experimentou uma longa fase de Remissão Clínica Parcial (Tabela 2). Esta observação está de acordo com os dados da literatura .

Neste grupo de pacientes (159 pacientes), tivemos 26 pacientes com doença celíaca. Vinte deles (77%) foram diagnosticados com DM antes da idade de 4 anos. Seis deles (23%) foram diagnosticados com DM após a idade de 4 anos. Também 25 deles (96%) foram diagnosticados com DM antes dos 6 anos de idade e 1 deles (4%) foi diagnosticado com DM após os 6 anos de idade. Esta observação confirma os dados de Cerutti et al. que observaram que uma idade mais jovem no início prevê a doença celíaca em crianças e adolescentes com Diabetes tipo 1.

Nos nossos casos, a duração média da lua-de-mel (297 dias) corresponde à descrita na literatura que é de 9,2 meses (intervalo de 1,9-32,9 meses) . Os resultados mostraram que à medida que a duração da Remissão Clínica Parcial aumenta, há mais casos de associação da Diabetes Mellitus com uma outra doença auto-imune com o mecanismo TH1 (Quadro 3).

Um pequeno grupo de doentes que diagnosticaram apenas DM tem mais de 297 dias de lua-de-mel respeito por doentes com uma outra doença auto-imune associada. A produção prolongada de insulina pelas células pancreáticas β e a estimulação contínua do sistema imunitário mediado por linfócitos T causa uma duração mais longa da remissão parcial e pode predispor o doente a desenvolver outras doenças TH1 (Quadro 4). Com base no nosso conhecimento recente, na presença de outras doenças auto-imunes, o defeito do sistema imunitário será mais e diferente. Afecta o prognóstico da doença de forma adversa. Além disso, encontrar períodos de lua-de-mel mais longos não dá informações claras sobre o prognóstico da doença. Será necessária uma análise longitudinal alargada de coortes maiores para mostrar a correlação entre a duração do período de lua-de-mel e o prognóstico da doença.

p>A média da duração da Remissão Clínica Parcial em pacientes com diabetes sozinhos foi de 713 dias contra 869 dias em pacientes com diabetes e doença(s) auto-imune(s) associada(s) ( = 0,094).

O tempo máximo para outras doenças auto-imunes aparecerem após a diabetes mellitus foi de 3072 dias (Hashimoto thyroiditis), pelo que no nosso estudo, tendo de dar tempo para as doenças auto-imunes aparecerem, escolhemos apenas os doentes que tinham sido diagnosticados com DM há mais de 10 anos. Isto levou inevitavelmente a comparar pacientes que não desenvolveram auto-imunidade após 10 anos com pacientes que não os desenvolveram após 17 anos de acompanhamento. Não temos a possibilidade de corrigir este viés de recrutamento porque se tivéssemos escolhido apenas pacientes com um seguimento exacto de 10 anos, o número de dados teria sido muito reduzido e nunca teríamos atingido um significado estatístico. Por outro lado, na nossa série, o início médio das doenças auto-imunes é de apenas 3,5 anos, pelo que não seria um grande erro tomar uma janela de tempo tão ampla.

O tempo médio de ocorrência após o diagnóstico de DM é de 2 anos para a doença celíaca e 4 anos para a tiroidite de Hashimoto. Mostra que os clínicos precisam de prestar atenção ao rastreio de doenças auto-imunes relacionadas durante estes períodos. O aparecimento tardio da doença auto-imune desde o início da diabetes foi após 3072 dias para a tiroidite, 2768 para a doença celíaca (Quadro 5). Estes dados são muito interessantes para a programação de seguimento de doentes com diabetes mellitus tipo 1 que podem ser reduzidos para 10 anos com a certeza de diagnóstico de todas as doenças auto-imunes associadas .

Tivemos apenas 1 caso para cada uma das outras doenças auto-imunes, excepto a tiroidite de Hashimoto e a doença celíaca. Não são suficientes para comparar o tempo de ocorrência com o início da diabetes mellitus. Será necessária uma análise longitudinal alargada de coortes maiores para compreender a relação entre a DM e outras doenças auto-imunes associadas.

5. Conclusões

Os nossos dados mostram que a programação de rastreio para detectar outras doenças auto-imunes é muito crítica nos primeiros dez anos após o início da diabetes auto-imune e, em particular, as crianças com DM com idade de início inferior a 4 anos estão em alto risco de doença celíaca.

Os pacientes que sofreram mais de 297 dias de Remissão Clínica Parcial parecem estar sob risco de desenvolver uma outra doença auto-imune associada à diabetes mais do que os pacientes com menos de 297 dias de Remissão Clínica Parcial. Temos de considerar que esta observação é muito intrigante porque muitos protocolos surgiram para tentar prolongar o período de lua-de-mel em pacientes com DM tipo 1. Se este objectivo for importante do ponto de vista metabólico, são necessários longos seguimentos para ter a certeza de que o risco de outras doenças auto-imunes não aumenta.

Data Availability

Todos os dados originais utilizados para apoiar os resultados deste estudo foram depositados no software “ARETHEUS” propriedade do Centro Regional de Diabetologia Pediátrica “G. Stoppoloni” da Universidade da Campânia “Luigi Vanvitelli”, Nápoles, Itália.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não ter conflitos de interesse.

Contribuições dos autores

Todos os autores reviram criticamente e aceitaram o trabalho. GO concebeu o estudo, recolheu dados, e redigiu o artigo. AZ, AP, FC, EMD, NT, FI, AY, e MAT reviram o manuscrito de forma crítica. SC recolheu os dados e reviu o manuscrito de forma crítica. GO recolheu os dados. DI concebeu o estudo, redigiu o artigo, reviu o manuscrito, e é o garante do artigo.

Agradecimentos

Os autores estão gratos ao Prof. Os autores agradecem a Stefano Marseglia por gentis sugestões durante as últimas fases.