A História da Vacina da Doença de Lyme

Doença de Lyme, uma infecção bacteriana transmitida por certos tipos de carraças, é um problema crescente nos Estados Unidos. A doença foi descrita pela primeira vez em 1977 como “artrite de Lyme” após um conjunto de casos ter sido notificado em Old Lyme, Connecticut, e é mais comum no nordeste e no centro-oeste dos Estados Unidos, embora tenha sido notificada em todos os estados dos EUA.1,2 Todos os anos, são notificados cerca de 20.000 novos casos, enquanto os especialistas notam que a incidência real pode ser mais de três vezes superior.3 A partir de 2009, a doença estava em sétimo lugar na categoria de doenças notificáveis a nível nacional notificadas aos Centros de Controlo e Prevenção de Doenças (CDC), embora mais de 90% dos casos tenham sido encontrados em apenas 10 estados (outras doenças nesta categoria incluem clamídia, varicela, tosse convulsa, e SIDA)

A primeira e única vacina aprovada contra a doença de Lyme foi desenvolvida pela SmithKline Beecham (agora GlaxoSmithKline). Dada em três doses, a vacina tinha um método de acção invulgar: estimulava anticorpos que atacavam a bactéria Lyme no intestino da carraça enquanto a carraça comia sangue do hospedeiro humano, antes de a bactéria entrar no corpo. Esta vacina foi 78% eficaz na protecção contra a infecção por Lyme após a administração das três doses.

A vacina, chamada LYMERix, foi aprovada em 1998. Em 2002, a SmithKline Beecham retirou-a do mercado, e Pasteur Mérieuz Connaught decidiu não solicitar o licenciamento do seu próprio candidato à vacina, apesar de ter demonstrado a eficácia da vacina num ensaio clínico de fase 3. Não existem actualmente vacinas disponíveis para prevenir a doença de Lyme, e é improvável que venha a haver alguma aprovada num futuro previsível. A estreia e posterior retirada da vacina contra a doença de Lyme teve implicações duradouras para o desenvolvimento e utilização futura da vacina.

Transmissão e Sintomas de Doença

A doença de Lyme é causada pela bactéria Borrelia burgdorferi, transmitida aos humanos através das picadas de carraças de patas negras infectadas (no nordeste dos Estados Unidos são chamadas carraças de veado), que ficam infectadas a partir de ratos. A transmissão das bactérias do carrapato para o ser humano pode levar horas – muitas vezes mais do que um dia – mas o tamanho minúsculo do carrapato torna fácil falhar no corpo, dando tempo para que a transmissão se faça sem interrupções.4 Os carrapatos têm geralmente o tamanho de uma cabeça de alfinete e podem morder sem que a pessoa repare.

O sintoma mais conhecido da doença de Lyme é uma erupção cutânea na forma de um alvo de tiro com arco, que aparece na maioria dos casos. A erupção começa no local da picada da carraça três a 20 dias após a exposição e cresce em tamanho durante vários dias. Quando a doença de Lyme é diagnosticada, os antibióticos são prescritos para tratamento. Se a infecção não for tratada, podem surgir outros sintomas nas semanas após a exposição: mais erupções cutâneas; dor e inchaço nas articulações; dores agudas; tonturas e palpitações cardíacas; dores de cabeça graves; e perda de tónus muscular no rosto (conhecido como paralisia de Bell).

Se a doença continuar sem tratamento após este ponto, o paciente pode desenvolver artrite. Isto ocorre em cerca de 60% dos doentes cujas infecções não são tratadas e podem causar inflamação e dores articulares graves. Além disso, até 5% dos pacientes cujas infecções por Lyme ficam sem tratamento desenvolvem problemas neurológicos crónicos. Estes podem ocorrer meses ou anos após a infecção.

P>P>Antes de serem tratados, alguns pacientes continuam a ter sintomas da doença de Lyme. Estes sintomas são chamados síndrome da doença de Lyme pós-tratamento e são mais comuns nos doentes em que o diagnóstico foi feito tardiamente na infecção.

Licença de vacina, recomendação e uso inicial

Em resposta a um número crescente de relatos da doença de Lyme nos Estados Unidos – o número de casos relatados em 1996 foi 32 vezes superior ao número relatado em 1982 – SmithKline Beecham desenvolveu o LYMERix, que foi aprovado em 1998. O produto aprovado era uma vacina recombinante contendo uma proteína de superfície externa (OspA) da bactéria Borrelia burgdorferi. Antes do licenciamento, 6.478 pessoas receberam um total de 18.047 doses da vacina durante os ensaios clínicos. Os acontecimentos adversos mais comuns observados nos 30 dias seguintes à administração de pelo menos uma dose da vacina incluíam dor ou reacção no local da injecção, dor articular, dores musculares, e dores de cabeça. Destes, apenas as reacções de dor e injecção ocorreram muito mais frequentemente naqueles que foram vacinados do que nas pessoas que receberam um placebo.5,6

O estudo da eficácia da vacina mostrou que era 78% eficaz na prevenção da doença de Lyme quando as três doses foram administradas. A vacina também demonstrou ser 100% eficaz na prevenção de casos assintomáticos, onde um indivíduo foi infectado e desenvolve anticorpos mas nunca desenvolveu quaisquer sintomas.

p>Baseando-se nos dados do ensaio clínico, a vacina recebeu uma recomendação permissiva do Comité Consultivo sobre Práticas de Imunização (ACIP). Uma “recomendação permissiva” significa que a vacina não é acrescentada nem aos horários de imunização infantil nem aos horários de imunização de adultos, como é feito com as vacinas para doenças infantis (sarampo, rubéola, gripe, etc.). Em vez disso, a vacina é considerada para utilização apenas em indivíduos ou grupos que têm factores de risco específicos para uma doença.

A vacina contra a doença de Lyme foi considerada para utilização em indivíduos entre os 15 e os 70 anos de idade que vivem ou trabalham em áreas com taxas elevadas da doença. Pessoas com muito pouca exposição a áreas com infestações por carraças pesadas não foram recomendadas a receber a vacina.

p>Entre o licenciamento da vacina em 1998 e 31 de Julho de 2000, cerca de 1,5 milhões de doses da vacina foram distribuídas.7

A monitorização do pós-licenciamento, estudos de segurança, e reclamações legais

Como com todas as vacinas, a monitorização do pós-licenciamento foi realizada com a vacina contra a doença de Lyme, incluindo a análise de relatórios para o Sistema de Notificação de Eventos Adversos da Vacina (VAERS).

VAERS é um sistema aberto que aceita relatos de eventos adversos após a vacinação de qualquer pessoa, incluindo prestadores de cuidados de saúde, receptores de vacinas e seus familiares, empresas que fabricam a vacina, e defensores legais. A informação em VAERS não deve ser utilizada sem uma análise cuidadosa: por exemplo, alguém pode informar que desenvolveu dores de cabeça três dias após a vacinação. Contudo, esta não é uma informação sólida: as dores de cabeça podem ser um efeito secundário da vacinação, ou podem ser simplesmente uma coincidência. Os relatórios individuais não devem ser utilizados como pontos de dados sem uma análise mais aprofundada.

No entanto, os relatórios VAERS podem ser úteis na identificação de efeitos secundários extremamente raros. Por exemplo, após a primeira vacina licenciada em 1999, relatórios feitos à VAERS sugeriram que um número inesperado de casos de intussuscepção estava a ocorrer após a vacinação contra o rotavírus. Em resposta ao número inesperado de relatórios feitos à VAERS, foram feitas mais análises e foi demonstrado que a vacina causou intussuscepção em 1 em cada 10.000 crianças vacinadas. A vacina foi então retirada.

p> Entre 28 de Dezembro de 1998 e 31 de Julho de 2000, foram feitos 905 relatórios a VAERS de eventos adversos após a administração da vacina contra a doença de Lyme. Destes, 66 foram classificados como graves. Ou seja, estes eventos resultaram numa situação de risco de vida, hospitalização, hospitalização prolongada, ou incapacidade nas pessoas que receberam a vacina. Após examinar os relatórios, os investigadores “não detectaram padrões inesperados ou invulgares de eventos adversos notificados “8 (Por outras palavras, os dados não indicaram que os eventos ocorreram a um ritmo superior ao que seria de esperar na população apesar da vacinação contra a doença de Lyme)p>Relatórios de artrite após a vacinação contra a doença de Lyme também receberam atenção detalhada, dado que a doença também pode causar artrite. Especificamente, os cientistas já tinham notado que indivíduos com uma determinada composição genética eram mais susceptíveis a ter respostas imunitárias à doença de Lyme que podem causar artrite de Lyme em pacientes com essa predisposição genética.

A medida que essa hipótese foi investigada, os meios de comunicação começaram a abordar a questão em grande escala. Embora os artigos observassem que nenhum estudo ou investigação tinha mostrado que a vacina pudesse causar artrite, as manchetes nas mesmas notícias tendiam a apresentar o assunto com pessimismo: “Preocupação Cresce com Reacções de Injecção de Lyme”, “A Vacina Lyme pode causar problemas”, e “A Segurança da Vacina Lyme Questionada” foram todas publicadas em 2000 e 2001.

Pouco depois, formaram-se grupos que se opunham à vacina contra a doença de Lyme, num esforço para acabar com a produção da vacina. Foi instaurada uma acção colectiva pedindo à SmithKline Beecham que actualizasse o rótulo da vacina para incluir a possibilidade de a vacina poder causar artrite.9 Outros processos individuais alegaram que a vacina tinha causado artrite e outros efeitos adversos.

Em 2002, em resposta à baixa absorção da vacina, à consternação pública sobre os efeitos adversos, e aos processos de acção colectiva, a SmithKline Beecham retirou a vacina do mercado apesar de os dados pré e pós-licenciamento terem mostrado que não havia diferença na incidência de artrite crónica entre aqueles que receberam a vacina e aqueles que não a receberam. Não existem actualmente vacinas disponíveis para prevenir a doença de Lyme, e é pouco provável que outra venha a ser desenvolvida e licenciada num futuro previsível – não porque haja falta de interesse ou problemas de desenvolvimento, mas devido ao precedente do fracasso da primeira vacina no tribunal da opinião pública.

“Uma história cautelosa”

Não há provas que sugiram que a vacina contra a doença de Lyme tenha causado artrite Lyme, mas a vacina foi retirada do mercado em grande parte em resposta a processos judiciais que alegam exactamente isto. Porquê?

Primeiro, a vacina contra a doença de Lyme enfrentou um desafio particular ao ter recebido uma “recomendação permissiva” ao ser licenciada. As vacinas que são adicionadas ao calendário de vacinação rotineiramente recomendado são dadas a todas as pessoas de um grupo de pessoas da mesma idade, desde que um indivíduo não tenha uma contra-indicação para a vacinação. Por exemplo, a vacina combinada contra sarampo, papeira e rubéola é administrada a todas as crianças de um determinado grupo etário. Na visita médica, o médico sabe administrar a vacina se o bebé tiver atingido uma certa idade e não tiver sido vacinado. Este é o caso das vacinas contra doenças infantis comuns, tais como sarampo, papeira e rubéola.

p>No entanto, com uma recomendação permissiva, a administração de vacinas é mais complicada. No caso da vacina contra a doença de Lyme, a utilização da vacina devia ser considerada para “indivíduos entre os 15 e 70 anos de idade que vivem ou trabalham em áreas com elevadas taxas de doença de Lyme”. Isto era potencialmente confuso. Por exemplo, deve uma pessoa que trabalha num escritório se vive numa área geográfica onde existe uma elevada taxa de doença de Lyme? Qual é a definição de “taxa elevada”? E se a pessoa raramente está ao ar livre? E se a pessoa possui um cão que possa ser mais capaz de trazer carraças para dentro de casa?

A recomendação permissiva colocou uma grande responsabilidade nos médicos, tornando-os responsáveis por saber se os seus pacientes viviam numa área geográfica com elevadas taxas de doença de Lyme, mas também tiveram de dedicar algum tempo durante uma visita dos seus pacientes para discutir a vacinação quando a visita pode ter sido por uma razão completamente diferente. Enquanto as visitas médicas são rotineiras durante a infância e incluem discussões sobre vacinas, as visitas médicas durante a idade adulta são geralmente em resposta a uma condição médica específica, e não incluem muito tempo para discutir vacinas para as quais o paciente é um candidato. Uma vez que a recomendação permissiva é algo pouco clara, a vacina contra a doença de Lyme não atingiu o número de pessoas que de outra forma teria atingido.

Segundo, as vacinas em horários habitualmente recomendados são tipicamente cobertas pelo Programa Nacional de Compensação de Lesões Causadas por Vacinas (NVICP). Este programa, criado em 1988, oferece compensação a indivíduos que sofram lesões causadas por vacinas, proporcionando assim protecção aos consumidores e produtores de vacinas. O programa é financiado através de um imposto de $0,75 sobre qualquer vacina recomendada para uso rotineiro na infância, e as reclamações são pagas por qualquer doença ou lesão alegadamente causada por uma vacina, tal como anafilaxia causada por uma vacina do tétano toxoide. (Uma lista completa das reclamações abrangidas pelo programa está aqui. Leia aqui o nosso artigo sobre programas de compensação de danos causados por vacinas, incluindo o NVICP). O programa foi criado parcialmente em resposta a processos judiciais contra fabricantes de vacinas. Se forem intentadas demasiadas acções judiciais contra uma determinada vacina – mesmo na ausência de provas de que a vacina causa danos – o custo do litígio pode levar a um aumento dos custos da vacina ou parar a sua produção. A NVICP exige que os indivíduos apresentem primeiro uma queixa ao Tribunal Federal de Reivindicações dos EUA, que oferece protecção contra processos judiciais frívolos e sem mérito científico (se o queixoso rejeitar a decisão do tribunal federal, o queixoso pode então decidir prosseguir uma acção judicial fora da NVICP.)

A vacina contra a doença de Lyme não foi coberta pela NVICP porque a vacina não estava no calendário de vacinas recomendado. Devido a isto, os requerentes puderam intentar acções judiciais directamente contra a SmithKline Beecham, e o fizeram.

Finalmente, a vacina sofreu uma fraca cobertura na imprensa. Alegações sobre os efeitos secundários, em particular que a vacina causou artrite, foram amplamente reportadas na ausência de provas, levando a confusão sobre a segurança da vacina e provavelmente desencorajando a utilização da vacina por pessoas que de outra forma a teriam utilizado. Todos estes factores contribuíram para o baixo uso da vacina até que esta foi finalmente descontinuada em 2002.

Muitas pessoas hoje em dia não sabem que alguma vez existiu uma vacina contra a doença de Lyme para uso humano – embora muitos saibam que existe uma vacina para proteger cães – e a incidência da doença nos Estados Unidos continua a aumentar. A combinação de má comunicação sobre o uso recomendado da vacina e a má comunicação de possíveis efeitos secundários não deve ser esquecida no contexto da actual falta de confiança nas vacinas entre alguns membros do público. Um editorial de 2006 na revista Nature declarou que, no caso da vacina contra a doença de Lyme, “receios infundados do público pressionam os criadores de vacinas que se sobrepõem a considerações de segurança racionais”.10 No entanto, os autores desse editorial reconheceram que a opinião pública é um factor importante nas decisões de desenvolvimento de vacinas das empresas, escrevendo, “Pode voar contra a ciência que as considerações de marketing desempenham um papel tão importante na condução do desenvolvimento de vacinas. Mas isto é inevitável no mundo real”

P> Apesar de todos estes desafios, os autores concluíram, “A doença de Lyme é uma doença grave, e aqueles que vivem em áreas onde está a espalhar-se merecem uma vacina”

Testes clínicos iniciais estão em curso para uma nova vacina contra a doença de Lyme pelo negócio de Valneva em França. Um estudo de fase 2 está programado para começar no final de 2018.11

Fontes

1. Centros para Controlo e Prevenção de Doenças. Casos relatados de doença de Lyme por estado ou localidade, 2006-2016. CDC. Acesso a 17 de Janeiro de 2018.

li>Steere, A.C., Malawista, S.E., Snydman, D.R., et al. Lyme arthritis: uma epidemia de artrite oligoarticular em crianças e adultos em três comunidades do Connecticut. Artrite Rheum. 1977; Jan-Fev;20(1):7-17. Acedido a 17 de Janeiro de 2018.li>Polónia, G.A. Vacinas contra a doença de Lyme: o que aconteceu e que lições podemos aprender? Clin Infect Dis. (2011) 52 (suppl 3): s253-s258. Acesado el 17 enero 2018.

2. Montgomery County Department of Parks. Carraças e doença de Lyme. Condado de Montgomery, Maryland. Acesado el 17 enero 2018.
3. GlaxoSmithKline. Inserção da embalagem – Vacina contra a doença de Lyme LYMErix (Recombinant OspA). 2001. Acesado el 17 enero 2018.
4. Steere, A.C., Sikand, V.K., Meurice, F., et al. Vacinação contra a Doença de Lyme com Borrelia burgdorferi Recombinante de Superfície Exterior Lipoproteína A com Adjuvante. N Engl J Med. 1998; 339:209-215. Acesado el 17 enero 2018.

Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas. Vacinas contra a doença de Lyme. Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos E.U.A. /Institutos Nacionais de Saúde website. 2011. Acesado el 17 enero 2018.

5. Lathrop, S.L., Ball, R., Haber, P., et al. Relatórios de eventos adversos após vacinação contra a doença de Lyme: Dezembro de 1998-Julho de 2000. Vacina. 2002;20:1603-1608. Acesado el 17 enero 2018.

li>Noble, H.B. 3 Suits say Lyme vaccine caused severe arthritis. New York Times. 13 de Junho de 2000. Acesado el 17 enero 2018.

6. Anon. Quando uma vacina é segura. Natureza. 2006; 439:509. Acedido el 05 abril 2017.

li>Valneva SE. Valneva relata resultados provisórios positivos da Fase I da sua vacina candidata à vacina Lyme VLA15. Acesado el 8 mayo 2018.

Fuentes Adicionales

King, L.P. A guerra da doença de Lyme em curso há 30 anos: Estudo de caso de uma falha de comunicação. The Yale Forum on Climate Change & The Media. 2008. Acesado el 17 enero 2018.

Nardelli, D.T., Munson, E.L., Callister, S.M., Schell, R.F. Human Lyme Disease Vaccines: Preocupações Passadas e Futuras. Future Microbiology. 2009;4(4):457-469.

Offit, P.A. The Cutter Incident: How America’s First Polio Vaccine Led to the Growing Vaccine Crisis. Yale University Press; 2005.

Steere, A.C., Dwyer, E., Winchester, R. Association of chronic Lyme arthritis with HLA-DR4 and HLA-DR2 alleles. N. Engl. J. Med. 1990;323, 219-223.

Para ver PDFs, descargue e instale o Adobe Reader.

Ultima actualización 17 enero 2018