Aplicações de atorvastatina, acções recíprocas e efeitos secundários

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  Por Ratan-NM, M. Pharm.Reviewed by Dr. Liji Thomas, MD

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  • Para que serve Atorvastatin?
  • Como funciona Atorvastatin?

  Farmacocinética e farmacodinâmica da Atorvastatina

Drogas que trabalham reciprocamente com AtorvastatinaSumo de toranja e AtorvastatinaDrogas que trabalham reciprocamente com AtorvastatinaSumo de toranja e Atorvastatina

• Efeitos secundários comuns de Atorvastatin

Medicação de atorvastatina estatina prescrita para reduzir o choleserol. Crédito de imagem: riccar/

Para que é utilizada a Atorvastatina?

Atorvastatina pertence a uma classe de drogas chamadas “estatinas”, que são inibidores competitivos da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima redutase (HMG-CoA) – uma enzima envolvida na produção de colesterol.

Atorvastatina é utilizada para reduzir os níveis de colesterol total no sangue, lipoproteína de baixa densidade (LD, apoproteína (Apo)-B, e triglicéridos. O LDL é também referido como colesterol “mau” e Apo B é um marcador de risco cardiovascular.

Atorvastatina também aumenta os níveis de colesterol HDL (colesterol bom) e ajuda a prevenir doenças cardiovasculares. É também aprovado para a disbetalipoproteinemia – uma condição hereditária rara associada a níveis elevados de colesterol e triglicéridos.

Fluxo de sangue normal. Acumulação de colesterol nos vasos sanguíneos. Placa aterosclerótica. Exemplo do vector 3d – exemplo de crédito: Studiovin/

Como funciona Atorvastatin?

HMG-CoA reductase é uma enzima dominante envolvida na produção de colesterol. A enzima converte a 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A em mevalonato, um precursor do colesterol no fígado.

Atorvastatina inibe a HMG-CoA reductase de realizar esta conversão e, por conseguinte, quebra a síntese do colesterol no organismo. Também aumenta o número de receptores LDL na célula; o que leva a uma maior absorção de LDL pelas células, e a níveis mais baixos de plasma LDL. Atorvastatin tem uma forma complementar ao sítio activo de HMG-CoA reductase e também forma ligações específicas de hidrogénio dentro do sítio activo.

colesterol HDL e colesterol LDL na artéria. Crédito de imagem: Ching

Farmacocinética e Farmacodinâmica da Atorvastatina

Todos os medicamentos pertencentes à classe das estatinas partilham um mecanismo de acção comum; contudo, diferem em termos das suas estruturas, perfis farmacocinéticos e eficácia. A estrutura química do medicamento decide a sua solubilidade em água, o que acaba por influenciar as propriedades farmacocinéticas – tamponamento, distribuição, metabolismo e excreção.

Farmacocinética

Buffering: Atorvastatina é rapidamente absorvida após administração oral. O pico das concentrações de plasma ocorre dentro de 1 a 2 horas e o fragmento tampão aumenta com o aumento da dose. As concentrações plasmáticas de atorvastatina também dependem da população a ser tratada. Concentrações mais elevadas do fármaco são encontradas em adultos mais velhos (65 anos de idade ou mais), mulheres e pacientes com doença alcoólica crónica do fígado.

Atorvastatina sofre metabolismo na mucosa gastrointestinal e no fígado antes de atingir a circulação sistémica. Este fenómeno é chamado metabolismo de primeira passagem.

Food diminui a taxa de amortecimento da droga; contudo, não interfere muito com o fragmento amortecedor da droga. Não se espera que as alterações na taxa de amortecimento da atorvastatina tenham um efeito clínico importante; portanto, a atorvastatina pode ser tomada com ou sem alimentos.

Distribuição:

Atorvastatina tem um volume de distribuição de aproximadamente 381 litros e o fármaco é =98% de ligação às proteínas plasmáticas.

Metabolismo: O ácido atorvastatina é extensivamente metabolizado nos seus derivados activos no intestino e fígado por reacções químicas tais como oxidação, lactonização e glucuronidação. Estes derivados activos representam quase 70% da actividade inibitória da HMG-CoA redutase.

p>Excreção: Atorvastatina e os seus metabolitos são eliminados pela secreção biliar. Menos de 2% do fármaco é passado na urina. A semi-vida de eliminação de um fármaco é definida como o tempo necessário para que a concentração do fármaco no corpo seja reduzida para metade. A semi-vida de eliminação da atorvastatina é de aproximadamente 14 horas, mas a semi-vida de actividade inibitória da HMG-CoA redutase é de 20 a 30 horas devido à contribuição dos metabolitos activos da atorvastatina.

Farmacodinâmica

Atorvastatina e os seus metabolitos activos são todos farmacologicamente activos. O fígado é o principal órgão alvo de acção, sendo o principal local de síntese do colesterol e tolerância ao LDL. A extensão da redução do LDL depende da dose do medicamento e não da concentração plasmática do mesmo. Portanto, o regime de dosagem individual deve basear-se na resposta terapêutica.

Drogas que interagem com Atorvastatina

As seguintes são algumas interacções medicamentosas importantes da atorvastatina:

Inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP 3A4)

Atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4; portanto, o uso concomitante de drogas que inibem o CYP 3A4 pode resultar no aumento das concentrações de atorvastatina no sangue. Deve ter-se cuidado ao co-administrar atorvastatina com claritromicina, inibidores da protease, e itraconazol, que são drogas que possuem uma forte acção inibitória do CYP 3A4.

Citocromo P450 3A4 indutores

Efavirenz e rifampicina são drogas com actividade indutora de citocromo P450 3A4; assim, a administração concomitante de atorvastatina com estas drogas pode levar ao aumento do metabolismo da atorvastatina e à redução das concentrações plasmáticas de atorvastatina.

Anião orgânico transportador de polipeptídeos (OATP1B1) 1B1 inibidores (OATP1B1) transportadores

OATP1B1 é um transportador de absorção, responsável pela absorção hepática de fármacos do sangue.

Atorvastatina e os seus metabolitos são substratos do transportador do OATP1B1. Drogas como a ciclosporina são inibidores da OATP1B1 e causam inibição da absorção hepática da atorvastatina. Isto acaba por levar a uma maior biodisponibilidade da atorvastatina, resultando em níveis mais elevados do fármaco no corpo. Isto, por sua vez, leva a um risco acrescido de toxicidade muscular relacionada com a atorvastatina conhecida como miopatias. Assim, a co-administração de atorvastatina com ciclosporina deve ser estritamente evitada.

Gemfibrozil

Gemfibrozil é um fármaco lipídico-modificador pertencente à classe dos fibratos. A co-administração de atorvastatina com gemfibrozil leva à diminuição do metabolismo da atorvastatina. Isto leva a um aumento da concentração de atorvastatina e a um maior risco de miopatias.

Niacina

O uso de atorvastatina com doses elevadas de niacina aumenta o risco de rabdomiólise – uma condição grave caracterizada pela ruptura do tecido muscular esquelético.

Digoxina

A administração de atorvastatina e digoxina leva ao aumento da concentração de digoxina no sangue. Embora o mecanismo exacto responsável por este efeito não seja conhecido, um estudo da Boyd RA e outros, concluiu que a atorvastatina inibe a secreção da digoxina no lúmen intestinal. Os doentes que tomam digoxina devem ser monitorizados regularmente quando se inicia a terapia de atorvastatina.

Colchicina

A administração de atorvastatina com colchicina pode levar ao aumento da biodisponibilidade da atorvastatina, predispondo à ocorrência de miotoxicidade como a rabdomiólise. A atorvastatina é um substrato de P-glycoprotein, e a colchicina é um inibidor de P-glycoprotein; a combinação das duas modifica a farmacocinética do fármaco, aumentando a biodisponibilidade e a absorção de órgãos da atorvastatina.

Conceptivos orais

Atorvastatina pode aumentar as concentrações sanguíneas de contraceptivos orais tais como noretindrona e etinilestradiol.

Sumo de toranja e Atorvastatina

Sumo de toranja ou sumo de toranja de consumo pode aumentar as concentrações plasmáticas de atorvastatina, o que, por sua vez, aumenta o potencial de reacções adversas. Isto acontece porque a toranja contém furanocumarinas que inibem o CYP 3A4 – a enzima responsável pelo metabolismo da atorvastatina. O efeito é proeminente quando o sumo é consumido em excesso de 1,2 litros por dia.

Efeitos secundários comuns de Atorvastatina

Miopatias

Miopatias têm sido frequentemente relatados em doentes que tomam atorvastatina. As miopatias são um grupo de condições que afectam o músculo esquelético, e caracterizam-se por dores musculares, sensibilidade muscular ou fraqueza muscular. Níveis elevados de creatina fosfoquinase são um sinal proeminente de miopatias.

Rabdomyolysis, uma síndrome que ameaça a vida, pode ocorrer em casos graves de miopatia. A rabdomiólise é uma condição complexa causada pela quebra das fibras musculares esqueléticas e o derrame destas proteínas na circulação, que pode perturbar a função renal normal, entre outros efeitos.

Um factor predisponente comum ao desenvolvimento de miopatia e rabdomiólise é a combinação de atorvastatina com medicamentos que aumentam a concentração plasmática de atorvastatina. Idade avançada (> 65), hipotiroidismo descontrolado, e doença renal são alguns outros factores de risco para o desenvolvimento de miopatias.

Estratégias de ajuda para a gestão de miopatias incluem redução da dose, cessação temporária da terapia ou transferência para outra estatina.

Anormalidades enzimáticas do fígado

Atorvastatina também pode causar alterações nas enzimas hepáticas. Os testes de enzimas hepáticas devem ser realizados antes de iniciar a terapia; os níveis de enzimas também devem ser monitorizados regularmente durante o curso da terapia. Se se verificar que as aminotransferases séricas são mais de três vezes o limite superior do normal, a dose de atorvastatina deve ser reduzida ou a droga deve ser descontinuada. Cansaço, baixo apetite, urina escura, descoloração amarela da pele e dor abdominal são alguns sintomas comuns de desordem hepática

Dores pontiagudos, dores nos membros, problemas digestivos, frio, insónia e infecções do tracto urinário são alguns outros efeitos adversos frequentes observados em doentes que tomam atorvastatina.

Devido à sua propensão para causar efeitos adversos graves, a atorvastatina está contra-indicada em indivíduos com doença hepática activa, hipersensibilidade à atorvastatina ou qualquer dos seus componentes, mulheres grávidas e lactantes.

Fontes

• S. Young G. et al (2012). Diminuição do colesterol plasmático através do aumento dos receptores LDL -revisitado. New England Journal of remedy. doi: 10.1056/NEJMe1202168

li>Harvard Health Publishing. Sumo de toranja e estatinas. https://www.health.harvard.edu/heart-health/grapefruit-juice-and-statins

• Wiggins B.S. et al, (2016) recomendações para a administração de acções recíprocas clinicamente importantes de medicamentos com Statins e agentes seleccionados utilizados em doentes com doenças cardiovasculares: Uma declaração científica da associação americana do coração. Circulação. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000456
• McIver L.A. et al. (2019). Atorvastatina. Treasure Island (FL): publicação StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430779/
• Tufan A., et al. (2006) Rhabdomyolysis in a patient treated with colchicine and atorvastatin. Anais de farmacoterapia. https://doi.org/10.1345%2Faph.1H064

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Citações