Campus Alert

Este artigo faz parte da cobertura contínua da medicina, investigação biomédica, educação médica e política relacionada com a pandemia da SRA-CoV-2 e a doença COVID-19 da Harvard Medical School.

Perda temporária do olfacto, ou anosmia, é o principal sintoma neurológico e um dos primeiros e mais comuns indicadores relatados da COVID-19. Estudos sugerem que prevê melhor a doença do que outros sintomas bem conhecidos tais como febre e tosse, mas os mecanismos subjacentes à perda do olfacto em doentes com COVID-19 não foram claros.

Agora, uma equipa internacional de investigadores liderada por neurocientistas da Faculdade de Medicina de Harvard identificou os tipos de células olfactivas na cavidade nasal superior mais vulneráveis à infecção pela SRA-CoV-2, o vírus que causa a COVID-19.

Surpresa, os neurónios sensoriais que detectam e transmitem o olfacto ao cérebro não estão entre os tipos de células vulneráveis.

p>Conhecer mais notícias HMS aqui

Reporting in Science Advances a 24 de Julho, a equipa de investigação descobriu que os neurónios sensoriais olfactivos não exprimem o gene que codifica a proteína receptora ACE2, que o SARS-CoV-2 utiliza para entrar em células humanas. Em vez disso, a ACE2 é expressa em células que fornecem apoio metabólico e estrutural aos neurónios sensoriais olfactivos, bem como a certas populações de células estaminais e células dos vasos sanguíneos.

Os resultados sugerem que a infecção de tipos de células não neuronais pode ser responsável pela anosmia em doentes com COVID-19 e ajudar a informar os esforços para melhor compreender a progressão da doença.

“Os nossos resultados indicam que o novo coronavírus muda o sentido do olfacto nos doentes não infectando directamente os neurónios mas afectando a função das células de suporte”, disse Sandeep Robert Datta, autor sénior do estudo, professor associado de neurobiologia no Instituto Blavatnik do HMS.

Isto implica que, na maioria dos casos, a infecção por SRA-CoV-2 não é susceptível de danificar permanentemente os circuitos neurais olfativos e levar a anosmia persistente, acrescentou Datta, uma condição que está associada a uma variedade de problemas de saúde mental e social, particularmente depressão e ansiedade.

“Penso que são boas notícias, porque uma vez que a infecção desaparece, os neurónios olfactivos não parecem precisar de ser substituídos ou reconstruídos a partir do zero”, disse ele. “Mas precisamos de mais dados e de uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes para confirmar esta conclusão”

Uma maioria dos pacientes da COVID-19 experimenta algum nível de anosmia, na maioria das vezes temporária. As análises dos registos de saúde electrónicos indicam que os pacientes com COVID-19 têm 27 vezes mais probabilidade de ter perda de cheiro, mas têm apenas cerca de 2,2 a 2,6 vezes mais probabilidade de ter febre, tosse ou dificuldade respiratória, em comparação com os pacientes sem COVID-19.

Alguns estudos têm sugerido que a anosmia na COVID-19 difere da anosmia causada por outras infecções virais, incluindo por outros coronavírus.

Por exemplo, os pacientes com COVID-19 normalmente recuperam o seu olfacto ao longo de semanas – muito mais rapidamente do que os meses que podem levar a recuperar da anosmia causada por um subconjunto de infecções virais conhecidas por danificar directamente os neurónios sensoriais olfactivos. Além disso, muitos vírus causam perda temporária do olfacto ao desencadear problemas respiratórios superiores, tais como nariz entupido. Alguns pacientes da COVID-19, contudo, sofrem de anosmia sem qualquer obstrução nasal.

Vulnerabilidade de pinpointing

No estudo actual, a Datta e os colegas propuseram-se a compreender melhor como o sentido do olfacto é alterado nos pacientes da COVID-19, identificando os tipos celulares mais vulneráveis à infecção por SRA-CoV-2.

Começaram por analisar conjuntos de dados de sequenciação de células únicas existentes que no total catalogavam os genes expressos por centenas de milhares de células individuais nas cavidades nasais superiores de humanos, ratos e primatas não humanos.

A equipa centrou-se no gene ACE2, amplamente encontrado nas células do tracto respiratório humano, que codifica a principal proteína receptora que o SRA-CoV-2 visa para obter a entrada em células humanas. Também analisaram outro gene, o TMPRSS2, que codifica uma enzima considerada importante para a entrada da SRA-CoV-2 na célula.

As análises revelaram que tanto o ACE2 como o TMPRSS2 são expressos por células no epitélio olfactivo – um tecido especializado no telhado da cavidade nasal responsável pela detecção de odores que alberga neurónios sensoriais olfactivos e uma variedade de células de suporte.

Nenhum dos genes, contudo, foi expresso por neurónios sensoriais olfactivos. Em contraste, estes neurónios expressaram genes associados à capacidade de outros vírus corona de entrar nas células.

Os investigadores descobriram que dois tipos de células específicas do epitélio olfactivo expressaram ACE2 a níveis semelhantes aos observados nas células do tracto respiratório inferior, os alvos mais comuns da SRA-CoV-2, sugerindo uma vulnerabilidade à infecção.

Estas incluíram células sustentaculares, que se envolvem em neurónios sensoriais e que se pensa fornecerem apoio estrutural e metabólico, e células basais, que actuam como células estaminais que regeneram o epitélio olfactivo após os danos. A presença de proteínas codificadas por ambos os genes nestas células foi confirmada por imunostaining.

Em experiências adicionais, os investigadores descobriram que as células estaminais do epitélio olfactivo expressavam a proteína ACE2 a níveis mais elevados após danos artificialmente induzidos, em comparação com as células estaminais em repouso. Isto pode sugerir vulnerabilidade adicional da SRA-CoV-2, mas ainda não está claro se ou como isto é importante para o curso clínico da anosmia em pacientes com COVID-19, os autores disseram.

P>Datta e colegas também analisaram a expressão genética em quase 50.000 células individuais no bolbo olfactivo do rato, a estrutura no cérebro que recebe sinais dos neurónios sensoriais olfactivos e é responsável pelo processamento inicial do odor.

Neurões no bolbo olfactivo não exprimiram ACE2. O gene e a proteína associada estavam presentes apenas nas células dos vasos sanguíneos, particularmente nos pericilonídeos, que estão envolvidos na regulação da pressão arterial, na manutenção da barreira hemato-encefálica e nas respostas inflamatórias. Nenhum tipo de células no bolbo olfactivo expressou o gene TMPRSS2.

P>Perda de células

Todos juntos, estes dados sugerem que a anosmia relacionada com COVID-19 pode surgir de uma perda temporária da função das células de suporte no epitélio olfactivo, que indirectamente causa alterações nos neurónios sensoriais olfactivos, disseram os autores.

“No entanto, ainda não compreendemos completamente quais são essas alterações”, disse Datta. “As células sustentativas têm sido largamente ignoradas, e parece que precisamos de lhes prestar atenção, à semelhança de como temos uma apreciação crescente do papel crítico que as células gliais desempenham no cérebro”

Os resultados também oferecem pistas intrigantes sobre questões neurológicas associadas à COVID-19. As observações são consistentes com hipóteses de que a SRA-CoV-2 não infecta directamente os neurónios mas pode, em vez disso, interferir com a função cerebral ao afectar as células vasculares no sistema nervoso, disseram os autores. Isto requer mais investigação para verificar, acrescentaram.

Os resultados do estudo ajudam agora a acelerar os esforços para melhor compreender a perda de odor em doentes com COVID-19, o que por sua vez poderia levar a tratamentos para a anosmia e ao desenvolvimento de diagnósticos melhorados baseados no odor para a doença.

“A anosmia parece ser um fenómeno curioso, mas pode ser devastador para a pequena fracção de pessoas em que é persistente”, disse Datta. “Pode ter graves consequências psicológicas e pode ser um grande problema de saúde pública se tivermos uma população crescente com perda permanente do olfacto”

A equipa também espera que os dados possam ajudar a abrir caminho para questões sobre a progressão da doença, tais como se o nariz actua como um reservatório para a SRA-CoV-2. Tais esforços exigirão estudos em instalações que permitam experiências com coronavírus vivos e análises de dados de autópsias humanas, disseram os autores, que ainda são difíceis de obter. No entanto, o espírito de colaboração da investigação científica da era pandémica exige optimismo.

“Iniciámos este trabalho porque o meu laboratório tinha um par de conjuntos de dados prontos a analisar quando a pandemia foi atingida, e publicámos uma pré-impressão inicial”, disse Datta. “O que aconteceu depois disso foi espantoso, investigadores de todo o mundo ofereceram-se para partilhar e fundir os seus dados connosco numa espécie de consórcio global improvisado. Este foi um verdadeiro feito de colaboração”

Co-os primeiros autores do estudo são David Brann, Tatsuya Tsukahara e Caleb Weinreb. Autores adicionais incluem Marcela Lipovsek, Koen Van den Berge, Boying Gong, Rebecca Chance, Iain Macaulay, Hsin-jung Chou, Russell Fletcher, Diya Das, Kelly Street, Hector Roux de Bezieux, Yoon-Gi Choi, Davide Risso, Sandrine Dudoit, Elizabeth Purdom, Jonathan Mill, Ralph Abi Hachem, Hiroaki Matsunami, Darren Logan, Bradley Goldstein, Matthew Grubb e John Ngai.

O estudo foi apoiado por bolsas dos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas RO11DC016222 e U19 NS112953) e pela Colaboração Simons no Cérebro Global. Informação adicional de financiamento pode ser encontrada no texto completo do documento.

DOI: 10.1126/sciadv.abc1564

Image: Getty Images