Ceftriaxona
FARMACOLOGIA CLÍNICA
Concentrações plasmáticas médias de ceftriaxona após 30 minutos de infusão intravenosa (IV) de um 0.5, 1 ou 2 g de dose e administração intramuscular (IM) de uma única 0,5 (250 mg/mL ou 350 mg/mL concentrações)ou 1 g de dose em indivíduos saudáveis são apresentados no Quadro 1.
TÁBULO 1. Concentrações de Ceftriaxona Plasmática Após Administração de Dose Única
| Dose/Rota | Concentrações Plasmáticas Médias (mcg/mL) | ||||||||
| 0.5 hr | 1 hr | 2 hr | 4 hr | 6 hr | 8 hr | 12 hr | 16 hr | 24 hr | |
| 0.5 g IV* | 82 | 59 | 37 | 29 | 23 | 15 | 10 | 5 | |
| 0.5 g IM 250 mg/mL | 22 | 33 | 38 | 35 | 30 | 26 | 16 | ND | 5 | 0.5 g IM 350 mg/mL | 20 | 32 | 38 | 34 | 31 | 24 | 16 | ND | 5 |
| 1 g IV* | 151 | 111 | 88 | 67 | 53 | 43 | 28 | 18 | 9 |
| 1 g IM | 40 | 68 | 76 | 68 | 56 | 44 | 29 | ND>/td> | /td>>/td> |
| 2 g IV* | 257 | 192 | 154 | 117 | 89 | 74 | 46 | 31 | 15 |
| ND = Não determinado * As doses IV foram infundidas a uma taxa constante superior a 30 minutes |
|||||||||
Aeftriaxona foi completamente absorvida após a administração de IM com concentrações médias máximas de plasma que ocorreram entre 2 e 3 horas apósdose. Doses múltiplas de IV ou IM variando de 0,5 a 2 g a intervalos de 12 a 24 horas resultaram numa acumulação de 15% a 36% de valores de dose abovesingle de ceftriaxona.
Concentrações de ceftriaxona na urina são mostradas no Quadro 2.
TÁBULO 2: Concentrações urinárias de Ceftriaxona após administração de dose única
| Dose/Rota | Concentrações urinárias médias (mcg/mL) | |||||
| 0 a2 hr | 2 a 4 hr | 4 a8 hr | 8 a12 hr | 12 a 24 hr | 24 a 48 hr | |
| 0.5 g IV | 526 | 366 | 142 | 87 | 70 | 15 |
| 0.5 g IM | 115 | 425 | 308 | 127 | 96 | 28 |
| 1 g IV | 995 | 855 | 293 | 147 | 132 | 32 |
| 1 g IM | 628 | 418 | 237 | ND>/td> | ND | |
| 2 g IV | 2692 | 1976 | 757 | 274 | 198 | 40 |
| ND = Não determinado | ||||||
Trinta-3% a 67% de uma dose de ceftriaxona foi extraída na urina como droga inalterada e o restante foi segregado na teia e finalmente encontrado nas fezes como compostos microbiologicamente inactivos.Após uma dose IV de 1 g, as concentrações médias de ceftriaxona, determinadas de 1 a 3 horas após a dosagem, foram de 581 mcg/mL na bílis da vesícula biliar, 788 mcg/mL na bílis do ducto comum, 898 mcg/mL na bílis do ducto cístico, 78,2 mcg/g na parede da vesícula biliar e 62,1 mcg/mL no plasma concorrente.
Acima de um intervalo de dose de 0,15 a 3 g em indivíduos adultos saudáveis,os valores de semi-vida de eliminação variaram de 5,8 a 8,7 horas; volume aparente de distribuição de 5,78 a 13,5 L; clearance de plasma de 0,58 a 1,45 L/hora; e clearance renal de 0,32 a 0,73 L/hora. A ceftriaxona está reversivelmente ligada às proteínas plasmáticas humanas, e a ligação diminuiu de um valor de 95% ligado a concentrações plasmáticas de <25 mcg/mL para um valor de 85% ligado a 300mcg/mL A ceftriaxona atravessa a barreira da placenta sanguínea.
Os valores médios da concentração plasmática máxima, semi-vida de eliminação, depuração plasmática e volume de distribuição após uma dose IV de 50mg/kg e após uma dose IV de 75 mg/kg em doentes pediátricos que sofram de meningite bacteriana são mostrados no Quadro 3. A ceftriaxona penetrou nos inflamedmeninges de lactentes e doentes pediátricos; as concentrações de LCR após uma dose de 50 mg/kgIV e após uma dose IV de 75 mg/kg são também mostradas no Quadro 3.
TÁBULO 3: Parâmetros Farmacocinéticos Médios deCeftriaxona em Pacientes Pediátricos com Meningite
| 50 mg/kg IV | 75 mg/kg IV | |
| Concentração Plasmática Máxima (mcg/mL) | 216 | 275 | 4.6 | 4.3 |
| 49 | 60 | |
| 338 | 373 | |
| CSF Concentração-meninges inflamadas (mcg/mL) | 5.6 | 6.4 |
| Range (mcg/mL) | 1.3 a 18.5 | 1.3 a 44 |
| Tempo após dose (hr) | 3.7 (±1.6) | 3.3 (±1.4) |
Comparado com o de indivíduos adultos saudáveis, a farmacocinética da ceftriaxona foi apenas minimamente alterada em indivíduos idosos e em pacientes com insuficiência renal ou disfunção hepática (Tabela 4); portanto, não são necessários ajustes de dosagem para estes pacientes com ceftriaxonedosages até 2 g por dia. A ceftriaxona não foi removida do plasma por hemodiálise a nenhum significantextent. Em 6 de 26 pacientes com ceftriaxona por diálise, a taxa de eliminação de ceftriaxona foi acentuadamente reduzida.
TABELA 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da Ceftriaxona em Humanos
| Grupo de Subjectos | Eliminação Metade…Life (hr) | Plasma Clearance (L/hr) | Volume de Distribuição (L) |
| Saúde8 a 8,7 | 0,58 a 1,45 | 5,8 a 13,5 | |
| 8,9 | 0,83 | 10.7 | |
| Pacientes com Paragem Renal (0 a 5 mL/min)* | 14,7 | 0,65 | 13,7 |
| Severe (5 a 15 mL/min) | 15,7 | 0.56 | 12.5 |
| 11.4 | 0.72 | 11.8 | |
| Moderar (31 a 60 mL/min) | 12.4 | 0.70 | 13.3 |
| Patientes com doença hepática | 8.8 | 1.1 | 13.6 |
| * Depuração de creatinina. | |||
A eliminação de ceftriaxona não é alterada de onde a ceftriaxona é co-administrada com probenecid.
Farmacocinética no fluido do ouvido médio
Num estudo, foram medidas as concentrações totais de ceftriaxona (ligada e não ligada) no fluido do ouvido médio obtidas durante a inserção de tubos de otites em 42 pacientes pediátricos com otites médias. Os tempos de amostragem foram de 1 a 50 horas após uma única injecção intramuscular de 50 mg/kg deceftriaxona. Os níveis médios (±SD) de ceftriaxona no ouvido médio atingiram um pico de 35 (±12) mcg/mL às 24 horas, e permaneceram a 19 (±7) mcg/mL às 48 horas. Com base nas concentrações de ceftriaxona do fluido do ouvido médio nas 23 a 25 horas e nos intervalos de amostragem de 46 a 50 horas, foi calculada uma meia-vida de 25 horas.A ceftriaxona está altamente ligada às proteínas plasmáticas. A extensão das toproteínas de ligação no fluido do ouvido médio é desconhecida.
Interacção com cálcio
Dois estudos in vitro, um utilizando plasma adulto e o outro plasma neonatal do sangue do cordão umbilical foram efectuados para avaliar a interacção da ceftriaxona e do cálcio. Foram utilizadas concentrações de ceftriaxona até 1 mM (em excesso das concentrações obtidas in vivo após administração de 2 gceftriaxona infundidas durante 30 minutos) em combinação com concentrações de cálcio até 12 mM (48 mg/dL). A recuperação de ceftriaxona do plasma foi reduzida com concentrações de cálcio de 6 mM (24 mg/dL) ou superiores no plasma adulto ou 4 mM (16 mg/dL) ou superiores no plasma neonatal. Isto pode ser reflexo da precipitação de ceftriaxona-cálcio.
Microbiologia
Mecanismo de Acção
Ceftriaxona é um agente bactericida que actua por inibição da síntese da parede celular bacteriana. A ceftriaxona tem actividade na presença de algumas beta-lactamases, tanto penicilinases como cefalosporinases, de bactérias Gram-negativas e Gram-positivas.
Mecanismo de Resistência
Resistência à ceftriaxona é principalmente através da hidrólise por beta-lactamase, alterações das proteínas de ligação à penicilina (PBPs), e diminuição da permeabilidade.
Interacção com outros antimicrobianos
Num estudo in vitro foram observados efeitos antagónicos com a combinação de cloranfenicol e ceftriaxona.
A ceftriaxona demonstrou ser activa contra os comboios de moststrains das seguintes bactérias, tanto in vitro como em infecções clínicas descritas na secção INDICAÇÕES E UTILIZAÇÃO:
Gram bactérias negativas
Acinetobacter calcoaceticus
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
h5>Grama-Bactérias positivasp>Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Grupo de Viridans streptococci
Bactérias anaeróbias
Bacteroides fragilis
Espécies de flora
Peptostostreptococcus species
Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas a sua ignificância clínica é desconhecida. Pelo menos 90 por cento dos seguintes microrganismos exibem uma concentração inibitória mínima in vitro (MIC) inferior ou igual ao ponto de ruptura susceptível para a ceftriaxona. Contudo, a eficácia da ceftriaxona no tratamento de infecções clínicas devidas a estes microrganismos não foi estabelecida em trilhas clínicas adequadas e bem controladas.
Gram-Negativo Bactérias
Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Espécies de Providencia (incluindo Providencia rettgeri)
Espécies de Salmonella (incluindo Salmonella typhi)
Espécies de Shigella
Grama-Bactérias Positivas
Streptococcus agalactiae
Bactérias anaeróbias
Porphyromonas (Bacteroides) melaninogenicus
Prevotella (Bacteroides) bivius
Métodos de Teste de Susceptibilidade
Quando disponível, o laboratório de microbiologia clínica deve fornecer ao médico os resultados dos testes de susceptibilidade in vitro dos medicamentos antimicrobianos utilizados nos hospitais residentes como relatórios periódicos que descrevem o perfil de susceptibilidade dos agentes patogénicos nosocomiais e adquiridos na comunidade. Estes relatórios devem ajudar o médico a seleccionar um medicamento antibacteriano para tratamento.
Técnicas de diluição
Métodos quantitativos são utilizados para determinar as concentrações inibitórias de antimicrobianos (MICs). Estes MIC fornecem estimativas da susceptibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. Os MICs devem ser determinados utilizando um método de ensaio padronizado1,3. Os valores de MIC devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na Tabela 5.
Técnicas de Difusão
Métodos quantitativos que requerem medição de zonedímetros também fornecem estimativas reprodutíveis da susceptibilidade de compostos antimicrobianos bacteriatosos. O tamanho da zona fornece uma estimativa da susceptibilidade das bactérias a compostos antimicrobianos. O tamanho da zona deve ser determinado utilizando um método de teste padronizado2,3. Este procedimento utiliza discos de papel impregnados com 30 mcg de ceftriaxona para testar a susceptibilidade dos microrganismos à ceftriaxona. Os critérios interpretativos da difusão em disco são fornecidos na Tabela 5.
Técnicas anaeróbias
Para bactérias anaeróbias, a susceptibilidade à ceftriaxona como MICs pode ser determinada por um método de teste de ágar padronizado. Os valores de MIC obtidos devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na Tabela 5.
Tabela 5: Critérios Interpretativos do Teste de Susceptibilidade para a Ceftriaxona.
| Pathogen | Concentrações Inibitórias Mínimas (mcg/ml) | Diâmetro da zona de difusãoDisk (mm) | |||||
| (S) Susceptível | (I) Intermediário | (R) Resistente | (S) Susceptível | (I) Intermediário | (R) Resistente | ||
| Enterobactérias | ≤1 | 2 | ≥4 | ≥23 | 20 a 22 | ≤19 | |
| Haemophilus influenzaea | ≤2 | – | – | ≥26 | – | – | |
| Neisseria gonorrhoea | ≤0.25 | – | – | ≥35 | – | – | |
| Neisseria meningitidisa | ≤0.12 | – | – | ≥34 | – | ->->/td>> | |
| Streptococcus Pneumoniaeb meningitis isolates | ≤0.5 | 1 | ≥2 | – | ->/td>->/td> | ||
| Streptococcus pneumoniaeb nonmeningite isola | ≤1 | 2 | ≥4 | ->/td> | ->/td> | ->/td> | ->/td> |
| Streptococcus species beta-hemolytic groupa | ≤0.5 | – | – | ≥24 | – | ->/td>>- | |
| estreptococos do grupo dos viridianos | ≤1 | 2 | ≥4 | ≥27 | 25 a 26 | ≤24 | |
| 32 | ≥64 | – | – | – | |||
| Susceptibilidade de estafilocococos a ceftriaxona pode ser reduzida através de testes apenas com penicilina e cefoxitina ou oxacilina. a A actual ausência de dados sobre isolados resistentes impede a definição de qualquer outra categoria que não “Susceptível”. Se os isolados produzirem resultados MIC que não sejam susceptíveis, devem ser submetidos a um laboratório de referência para testes adicionais. b Critérios interpretativos de difusão de discos de ceftriaxona contra Streptococcus pneumoniae não estão disponíveis, contudo, os isolados de pneumococos com oxacilina com diâmetros de zona de ≥ 20 mm são susceptíveis (MIC≤0.06mcg/mL) à penicilina e podem ser considerados susceptíveis à ceftriaxona. Os isolados de Streptococcuspneumoniae não devem ser notificados como resistentes à penicilina (ceftriaxona)ou intermédios baseados unicamente num diâmetro de zona de oxacilina de ≤19 mm. A ceftriaxona MIC deve ser determinada para aqueles isolados com diâmetros de zona de oxacilina ≤ 19 mm. |
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Um relatório de Susceptível indica que o antimicrobiano susceptível de inibir o crescimento do patogéneo se o composto antimicrobiano atingir a concentração no local da infecção necessária para inibir o crescimento do patogéneo. Um relatório de Intermediário indica que o resultado deve tornar-se equívoco, e se o microrganismo não for totalmente susceptível a drogas alternativas clinicamente viáveis, o teste deve ser repetido. Esta categoria implica uma possível aplicabilidade clínica em locais do corpo onde o fármaco está fisiologicamente concentrado ou em situações em que uma dose elevada de fármaco pode ser utilizada. Esta categoria também proporciona uma zona tampão que impede que pequenos factores técnicos não controlados causem grandes discrepâncias de interpretação. Um relatório de Resistant indica que o antimicrobiano não é susceptível de inibir o crescimento do patogéneo se o composto antimicrobiano atingir as concentrações geralmente alcançáveis no local da infecção; outras terapias devem ser seleccionadas.
Controlo de Qualidade
Procedimentos de teste de susceptibilidade normalizados requerem a utilização de controlos laboratoriais para monitorizar e assegurar a exactidão e precisão dos fornecimentos e reagentes utilizados no ensaio, e as técnicas do indivíduo que executa o teste1,2,3,4. O pó padrão de ceftriaxona deve fornecer a seguinte gama de valores de MIC indicados no Quadro 6. Para a técnica de difusão utilizando o disco de 30 mcg, os critérios da Tabela 6 devem ser alcançados.
Tabela 6: Intervalos de Controlo de Qualidade aceitáveis paraCeftriaxone
| QC Strain | Concentrações Inibitórias Mínimas (mcg/ml) | Disk Diâmetros de Zona de Difusão (mm) |
| Escherichia coli ATCC 25922 | 0.03 a 0.12 | 29 a 35 |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | – | 22 a 28 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 1 a 8 | – |
| Haemophilus influenzae ATCC 49247 | 0.06 a 0,25 | 31 a 39 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0,004 a 0.015 | 39 a 51 |
| 8 a 64 | 17 a 23 | |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0,03 a 0.12 | 30 a 35 |
| 32 a 128 | – | |
| Bacteroides thetaiotamicron ATCC 29741 (método aaar) | 64 a 256 | – |
| ATCC® é marca registada da Colecção de Cultura Tipo Americana. | ||
Animal Pharmacology
Concreções consistindo no salto de cálcio precipitado ceftriaxona foram encontradas na bílis da vesícula biliar de cães e baboonstratadas com ceftriaxona.
Estes apareceram como sedimento granuloso em cães que receberam 100 mg/kg/dia durante 4 semanas. Um fenómeno semelhante foi observado em baboonsbut apenas após um longo período de dosagem (6 meses) a níveis de dose superiores (335mg/kg/dia ou mais). A probabilidade desta ocorrência em humanos é considerada baixa, uma vez que a ceftriaxona tem uma maior semi-vida plasmática em humanos, o calciumsalt da ceftriaxona é mais solúvel na bílis da vesícula biliar humana e o teor de cálcio da bílis da vesícula biliar humana é relativamente baixo.
Estudos Clínicos
Estudos Clínicos em Pacientes Pediátricos com Otite Média AgudaBacteriana: Em dois ensaios clínicos adequados e bem controlados nos EUA, uma única dose de ceftriaxona IM foi comparada com um curso de 10 dias de antibiótico oral em doentes pediátricos entre os 3 meses e os 6 anos de idade.As taxas de cura clínica e os resultados estatísticos aparecem na tabela abaixo:
| Dia de Estudo | Eficácia Clínica in Evaluable Population | |||
| Ceftriaxone Single Dose | Comparador – 10 Dias de Terapia Oral | 95% Intervalo de Confiança | Statistical Outcome | |
| Study 1-U.S. | amoxicilina/clavulanato | Ceftriaxone é inferior ao controlo no dia de estudo 14 e 28. | ||
| 14 | 74% (220/296) | 82% (247/302) | (-14.4%, -0,5%) | |
| 58% (167/288) | ||||
| Study 2-U.S.5 | Ceftriaxone é equivalente ao controlo nos dias de estudo 14 e 28. | |||
| 14 | 54% (113/210) | 60% (124/206) | (-16,4%, 3,6%) | |
| 28 | 35% (73/206) | 45% (93/205) | (-19.9%, 0,0%) | |
Um estudo bacteriológico de ceftriaxona com um comparador sem escala aberto inscreveu 108 pacientes pediátricos, 79 dos quais tinham culturas de baselina positivas para um ou mais dos agentes patogénicos comuns. Os resultados deste estudo são tabelados da seguinte forma:
Taxas de Erradicação Bacteriológica de 2 e 4 semanas na Análise PerProtocolo no Estudo Bacteriológico Roche por agente patogénico:
| Organismo | Dia de Estudo 13 a 15 | Dia de Estudo 30+2 | ||
| No. Analyzed | No. Erad. (%) | No. Analisado | No. Erad. (%) | |
| Streptococcus pneumoniae | 38 | 32 (84) | 35 | 25 (71) |
| Haemophilus influenzae | 33 | 28 (85) | 31 | 22 (71) |
| Moraxella catarrhalis | 15 | 12 (80) | 15 | 9 (60) |
1. Instituto de Normas Clínicas e Laboratoriais (CLSI). Métodos para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana de Diluição para Bactérias que Crescem Aerobiamente; Norma Aprovada até à Nona Edição. Documento CLSI M07- A9, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500,Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.
2. Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (CLSI). Normas de Desempenho para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; Vinte e três Suplemento Informativo, documento CLSI M100-S23. Documento CLSI M100-S23, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne,Pennsylvania 19087, USA, 2013.
3. Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (CLSI). Normas de Desempenho para Testes de Susceptibilidade de Discos Antimicrobianos; Norma Aprovada à Décima Primeira Edição do CLSI documento M02-A11, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA,2012.
4. Instituto de Normas Clínicas e Laboratoriais (CLSI). Métodos para Teste de Susceptibilidade Antimicrobiana de Bactérias Anaeróbias; Norma Aprovada para Oito Edição. Documento CLSI M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087 USA,2012
5. Barnett ED, Teele DW, Klein JO, et al. Comparação de Ceftriaxona e Trimethoprim- Sulfametoxazol para Otite Média Aguda. Pediatria. Vol. 99, No. 1, Janeiro de 1997.