Como Escolher Antibióticos para Infecções por Staph Aureus

O fio comum partilhado por praticamente todos os antibióticos relevantes para a podologia é a sua actividade contra S. aureus. Afinal de contas, S. aureus é de longe o organismo infectante predominante nas infecções das extremidades inferiores da pele e da estrutura cutânea. A razão por detrás da escolha de um medicamento anti-estafilocócico apropriado é uma tarefa assustadora, dado o padrão de resistência sempre em mudança deste organismo formidável. Hoje em dia, praticamente todas as estirpes de S. aureus encontradas nas infecções das extremidades inferiores produzem beta-lactamase. A beta-lactamase (também conhecida como penicilinase) é uma enzima que fende o anel da beta-lactamase e inactiva o antibiótico. Por conseguinte, a terapia empírica para suspeitas de infecção por estafilococos deve incluir sempre um antibiótico estável à beta-lactamase. Por esta razão, é útil classificar os antibióticos como sendo estáveis à beta-lactamase ou susceptíveis à beta-lactamase. Medicamentos como a amoxicilina e ampicilina são susceptíveis à beta-lactamase e não devem ser utilizados para tratar infecções de estafilocococos de extremidades inferiores. Os doentes começarão frequentemente o autotratamento com estes agentes, uma vez que podem ter algumas cápsulas sobrando de uma infecção auditiva ou dentária. No entanto, têm uma utilidade mínima no pé. Para superar a resistência bacteriana, alguns medicamentos combinam um antibiótico beta-lactâmico e um inibidor da beta-lactamase, criando assim um novo composto estável (como amoxicilina/clavulanato, ampicilina/sulbactam, piperacilina/tazobactam e ticarcilina/clavulanato) com uma boa actividade contra o estafilocococos. Um benefício lateral útil destas adições é a extensão do espectro do medicamento para incluir B. fragilis, o que torna os antibióticos escolhas atractivas quando as bactérias anaeróbias são um problema. Nafcilina, oxacilina, dicloxacilina e, claro, meticilina, também conhecidas como as penicilinas semissintéticas ou resistentes à penicilina, são todas estáveis à beta-lactamase, tal como as cefalosporinas e os carbapenems. Historicamente, a meticilina foi uma das primeiras drogas desenvolvidas para combater o número crescente de beta-lactamases que produzem infecções por S. aureus. No entanto, a meticilina já não é utilizada devido a reacções adversas. A principal razão para estar familiarizado com a droga é porque os organismos resistentes a toda a classe se tornaram conhecidos como “resistentes à meticilina”. Outros antibióticos são beta-lactamase estáveis e activos contra o Staph em virtude de não serem compostos beta-lactam e, portanto, não conterem um anel beta-lactam (ver “Outros Agentes” em “Diferenciar Categorias de Antibióticos” abaixo). Embora tenham diferentes graus de actividade contra S. aureus, são frequentemente utilizados para ajudar a tratar pacientes que têm antecedentes de alergia à penicilina. Compreender a origem e o impacto do MRSA Pouco tempo depois da sua introdução, começaram a surgir estirpes de S. aureus resistentes à meticilina. Actualmente, as taxas de Staph aureus nosocomial resistente à meticilina (MRSA) aproximam-se dos 60 por cento em muitas UCI. As taxas de MRSA na comunidade também têm vindo a aumentar com um estudo recente a colocar o número em cerca de 40 por cento. Nos primeiros relatórios, os isolados comunitários de MRSA tinham afectado largamente pessoas com factores de risco conhecidos para a colonização. Estes factores de risco incluíam doentes que estiveram em instalações de cuidados agudos ou a longo prazo, indivíduos que se submeteram recentemente a antibioticoterapia e os que se encontravam nas proximidades de doentes infectados ou colonizados com MRSA. No entanto, relatórios recentes descrevem a colonização e transmissão em populações sem factores de risco. Para compreender porque alguns medicamentos são activos contra MRSA e outros não, é útil olhar para o mecanismo de resistência. A resistência à meticilina está associada à proteína de ligação à penicilina 2a (PBP2a). Codificada pelo gene mec A, PBP2a tem baixa afinidade de ligação aos antibióticos beta-lactâmicos. Por conseguinte, por definição, MRSA é resistente a todos os antibióticos beta-lactâmicos actualmente disponíveis. Ao longo dos anos, a oxacilina substituiu a meticilina nos relatórios de cultura e sensibilidade, à medida que o antibiótico procura identificar o MRSA. A oxacilina é um fármaco mais estável e é mais resistente à degradação em armazenamento. A oxacilina é também mais susceptível de detectar estirpes heteroresistentes. De facto, a meticilina caiu fora de uso e já não está comercialmente disponível nos Estados Unidos. O acrónimo MRSA ainda é utilizado para descrever estes isolados devido ao seu papel histórico. Pode-se diferenciar dois tipos principais de resistência à meticilina nos estafilococos; resistência de alto nível e resistência intermédia ou de fronteira. Em geral, as estirpes nosocomiais de MRSA tendem a exibir resistência de alto nível, mostrando sensibilidade apenas a drogas como a vancomicina e a linezolida. As estirpes adquiridas na comunidade são mais susceptíveis de exibir resistência intermédia ou limítrofe, e retêm sensibilidade a drogas como trimetoprim/sulfametoxazol, minociclina e, ocasionalmente, clindamicina. Em raros casos, algumas estirpes de S. aureus hiperproduzem beta-lactamase, exibindo assim um padrão de sensibilidade semelhante ao MRSA. Os compostos inibidores da beta-lactamase, tais como amoxicilina/clavulanato, podem mostrar actividade contra estes isolados. A reactividade cruzada entre a penicilina e as cefalosporinas é muitas vezes uma preocupação, especialmente se um doente tiver um historial de anafilaxia. A taxa de reacção cruzada frequentemente citada de 10 por cento não se baseia em quaisquer ensaios rigorosos. O número real é provavelmente muito mais baixo. Dados recentes sugerem que a reactividade cruzada entre penicilinas e cefalosporinas de segunda ou terceira geração não é provavelmente maior do que entre penicilinas e outras classes de antibióticos. Nos casos em que ocorre uma reacção alérgica, pensa-se que a cadeia lateral em vez do anel beta-lactam é o antigénio. Estudo de Caso Um: Prescrição de Antibióticos para uma Paciente Grávida Uma situação que normalmente causa uma considerável trepidação é o tratamento de uma infecção numa paciente que está grávida. Como o cenário seguinte ilustra, é possível utilizar com segurança antibióticos na paciente grávida, utilizando dados publicados pela FDA e tendo um forte conhecimento do organismo que predomina numa dada situação. Uma mulher grávida de 24 anos de idade é encaminhada para o seu consultório pelo seu obstetra para tratamento de uma unha do pé encravada infectada. Foi-lhe receitada amoxicilina 500mg q8h. Deve continuar com a amoxicilina ou trocá-la por outro antibiótico? A terapia empírica nesta situação é regida por dois factores: o organismo infectante mais provável (beta-lactamase produzindo S. aureus) e a categoria de gravidez da FDA do medicamento a prescrever. Uma vez que a amoxicilina é susceptível à beta-lactamase, é necessário mudar para um antibiótico que seja estável à beta-lactamase. O novo fármaco deve também provir da categoria de risco mais segura da FDA. A cada fármaco aprovado pela FDA é atribuída uma categoria de risco de gravidez. As categorias A, B, C, D e X referem-se ao dano potencial que o fármaco representa para o feto. A categoria A. Os estudos controlados não mostram qualquer risco. Estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas não demonstraram um risco para o feto em qualquer trimestre de gravidez. Não é surpreendente que não existam antibióticos nesta classe. Categoria B (penicilinas, cefalosporinas, clindamicina, meropenem, ertapenem, eritromicina/azitromicina, metronidazol). Não há provas de risco nos seres humanos. A hipótese de dano fetal é remota, mas continua a ser uma possibilidade. Existem muitos antibióticos úteis nesta classe. Categoria C (linezolida, imipenem/ cistatina, quinolonas, trimetoprim/sulfametoxazol, vancomicina, rifampicina). O risco não pode ser excluído, mas os benefícios potenciais superam os riscos potenciais. Categoria D (aminoglicosídeos, tetraciclinas). Há provas positivas de risco. Estes antibióticos são aceitáveis em situações de risco de vida ou doenças graves para as quais os medicamentos mais seguros não podem ser utilizados ou são ineficazes. Categoria X. Contra-indicados na gravidez. Os riscos são claramente superiores a qualquer benefício possível para o doente. Não existem antibióticos nesta categoria. Para o doente acima mencionado, pode-se considerar vários agentes anti-estafilocócicos úteis na categoria B. Por exemplo, uma penicilina estável de beta-lactamase ou uma cefalosporina não só seria activa contra S. aureus, mas estaria entre os medicamentos mais seguros que poderíamos prescrever. Estudo de Caso Dois: Uso de Antibióticos em Pacientes em Hemodiálise Mais uma vez, a terapia empírica baseia-se no conhecimento do organismo infectante mais provável. No entanto, dependendo do antibiótico escolhido, poderá ser necessário ajustar a dose. Por exemplo, talvez esteja a tratar uma infecção do pé diabético com antibióticos orais e pretenda prescrever a seguinte combinação: – clindamicina 300mg q8h PO – ciprofloxacina 500mg q12h PO. A paciente informa-o que recebe hemodiálise três vezes por semana. O que significa isto em termos de ajustamento da dose de antibiótico? Os factores que influenciam a dialisabilidade incluem o tipo de membrana de diálise, a taxa de fluxo sanguíneo, a taxa de fluxo de dialisado e a taxa de ultrafiltração. Os factores relacionados com os medicamentos incluem o peso molecular, a ligação de proteínas e a solubilidade da água. Alguns antibióticos não necessitam de ajuste de dose. Eles incluem moxifloxacina, clindamicina, azitromicina, linezolida, minociclina, metronidazol e dicloxacilina. Estes podem ser administrados a doentes em diálise na sua dose habitual. Outros medicamentos requerem ajuste de dose. Existem ajustamentos padrão para antibióticos orais comuns para doentes que estão a ser submetidos a hemodiálise (ver “A Review Of Antibiotic Dose Adjustments For Hemodialysis Patients” abaixo). No nosso cenário, apenas a ciprofloxacina necessitava de ajuste de dose enquanto a clindamicina ainda podia ser administrada na dose habitual. Portanto, a nova prescrição torna-se clindamicina 300mg q6h po e ciprofloxacina 250mg q12h. Estudo de Caso Três: Tratamento de Pacientes com Endocardite Profilaxia A endocardite infecciosa pode ter consequências devastadoras. Embora as Directrizes da Associação Americana do Coração sejam claras de que a profilaxia não é indicada para cirurgia electiva através de pele preparada cirurgicamente, elas são justificadas na presença de infecção. A incisão e drenagem de abcessos e o desbridamento de úlceras infectadas podem potencialmente produzir uma bacteremia que pode semear endotélio cardíaco e válvulas protéticas danificadas. Aplicando as recomendações da Associação Americana do Coração, podemos ajudar a prevenir complicações potencialmente ameaçadoras da vida em doentes em risco. Talvez uma mulher de 42 anos de idade apresente um abcesso de Staph no hallux direito que planeia I&D no seu consultório. Ela tem um historial de prolapso da válvula mitral (MVP) com regurgitação e foi-lhe dito que tomasse amoxicilina sempre que tivesse trabalho dentário realizado. Ela não tem alergias a drogas conhecidas. Esta paciente necessita de profilaxia por endocardite e, em caso afirmativo, que antibiótico seria apropriado? Embora o seu estado cardíaco a coloque apenas na categoria de risco moderado, a profilaxia de endocardite ainda é recomendada. Para a profilaxia dentária, os Strep viridans seriam o organismo de maior preocupação, razão pela qual a nossa paciente foi aconselhada a tomar amoxicilina. No nosso cenário, no entanto, a beta-lactamase que produz S. aureus é o que mais preocupa. Sendo a beta-lactamase susceptível, a amoxicilina seria uma escolha inadequada. Para que a endocardite se desenvolva, são necessários dois eventos independentes. Primeiro, uma área do endotélio deve ser danificada e, segundo, deve ocorrer bacteremia causada por organismos capazes de aderir ao endotélio danificado. A profilaxia da endocardite é recomendada para pacientes que apresentam um risco estatisticamente mais elevado de endocardite do que as pessoas da população em geral. A American Heart Association classificou estes factores de risco da seguinte forma: Categoria de alto risco (recomenda-se a profilaxia de endocardite) 1) válvulas cardíacas protéticas 2) endocardite bacteriana anterior Categoria de risco moderado (recomenda-se a profilaxia de endocardite) 1) disfunção valvar adquirida 2) cardiomiopatia hipertrófica 3) prolapso da válvula mitral com regurgitação valvar e/ou folhetos espessados Categoria de risco negligenciável (profilaxia de endocardite não recomendada) 1) cirurgia de bypass coronário prévia (RM) 2) prolapso da válvula mitral sem regurgitação 3) fisiológica, murmúrio cardíaco funcional ou inocente 4) febre reumática anterior sem disfunção valvar 5) pacemakers cardíacos e desfibriladores implantados Para que o nosso regime profiláctico seja eficaz, deve satisfazer duas condições. Primeiro, o antibiótico tem de ser activo contra o organismo previsto. Segundo, o antibiótico tem de atingir o pico de concentração sérica no momento da cirurgia. No caso de S. aureus susceptível à meticilina (MSSA), existem várias opções disponíveis. Sem alergia oral à penicilina: Cefalexina 2g PO 1 hora antes da cirurgia Alergia à penicilina: Clindamicina 600mg PO 1 hora antes da cirurgia Parenteral Sem alergia à penicilina: Cefazolina 1g IV 30 minutos antes da cirurgia Alergia a penicilina: Clindamicina 600mg 30 minutos antes da cirurgia Uma vez que o nosso procedimento terá lugar num consultório e o nosso paciente não relaciona nenhuma alergia à penicilina, a opção mais razoável seria dar 1 grama de cefalexina uma hora antes de realizar o I&D. Um guia para novos antibióticos Vários antibióticos ganharam notoriedade ao longo dos últimos anos. Todos estes antibióticos são estáveis à beta-lactamase e todos possuem qualidades que os tornam úteis para o tratamento de infecções de extremidades inferiores. Ao analisar mais de perto estes antibióticos, cada um deles tem características úteis. Ertapenem. Este é um carbapenem parenteral de longa acção. Uma vez por dia, a dosagem e o seu amplo espectro de cobertura tornam-no bem adequado para a terapia antibiótica intravenosa domiciliar, especialmente nas infecções do pé diabético. Foi relatada uma resistência cruzada a outros carbapenems com Pseudomonas. A dose habitual é de 1g q24 horas IV Linezolid. Como primeiro membro da classe dos antibióticos oxazolidinona, a linezolida é amplamente activa contra bactérias gram-positivas, incluindo MRSA e VRE. Uma vez que o medicamento oferece 100% de biodisponibilidade após a administração oral, não é necessário ajustar a dose quando se muda um paciente de terapia parenteral para terapia oral. Os primeiros relatórios sugeriram que a linezolida era responsável por uma elevada incidência de trombocitopenia. Contudo, a análise da base de dados HAP (pneumonia adquirida no hospital) (n-1,019) mostra que a utilização de linezolida não aumenta o risco de desenvolver trombocitopenia versus vancomicina. Monitorizar semanalmente o hemograma, especialmente se houver mielossupressão pré-existente. A dose habitual é de 600mg q12h PO e IV Cefdinir. Esta é uma cefalosporina oral de terceira geração que é altamente estável à beta-lactamase. Estudos publicados mostraram que o cefdinir 300mg q12h é mais activo em relação à beta-lactamase que produz S. aureus, e tem uma taxa global de erradicação de agentes patogénicos superior à cefalexina 500mg q6h. A dose habitual é 300mg q12h P.O. Moxifloxacina. Trata-se de uma quinolona de acção prolongada com actividade contra MSSA (mediana MIC90= 0,06mg/ml) e B. fragilis (mediana MIC90= 1,0 mg/ml). Não é necessário ajuste de dose na insuficiência renal. Tal como com outras quinolonas, a moxifloxacina tem demonstrado prolongar o intervalo QT. A dose habitual é de 400mg q24h P.O e I.V. Em resumo Como regra geral, a sua escolha antibiótica deve ser governada pelo organismo que espera encontrar numa dada situação. Alterar ou continuar o antibiótico com base nos resultados da cultura o mais cedo possível e evitar a terapia empírica prolongada. Quando as sensibilidades são conhecidas, escolha o agente de espectro mais estreito com a maior eficácia e a menor toxicidade. O Dr. Kosinski é professor no Departamento de Medicina do New York College of Podiatric Medicine. É membro da Sociedade das Doenças Infecciosas da América e da Sociedade Americana de Microbiologia. Exame CE #113 Escolha a melhor resposta para cada pergunta listada abaixo: 1. Qual dos seguintes antibióticos é susceptível à beta-lactamase? A) amoxicilina B) amoxicilina/clavulanato C) ticarcilina/clavulanato D) piperacilina/tazobactam 2. Qual dos seguintes antibióticos é activo contra MRSA? A) cefalexina B) linezolida C) amoxicilina/clavulanato D) imipenem/cilistatina 3. Qual dos seguintes é o mais seguro para prescrever a uma doente grávida? A) vancomicina B) ciprofloxacina C) cefdinir D) minociclina 4. Qual dos follwing não requer ajuste de dose para hemodiálise? A) moxifloxacina B) ciprofloxacina C) caphalexina D) amoxicilina/clavulanato 5. Qual dos seguintes pacientes apresenta o maior risco de endocardite infecciosa? A) Uma mulher de 72 anos com um pacemaker cardíaco B) Uma mulher de 68 anos com história de cirurgia de bypass coronário C) Uma estudante universitária de 24 anos com um sopro cardíaco funcional D) Um homem de 58 anos com uma substituição da válvula mitral 6. Qual dos seguintes é um carbapenem de longa acção? A) linezolida B) ertapenem C) cefazolina D) cefdinir 7. Qual dos seguintes é um membro da classe dos antibióticos oxazolidinona? A) moxifloxacina B) ertapenem C) cefdinir D) linezolida 8. Qual dos seguintes é uma cefalosporina oral de terceira geração? A) moxifloxacina B) ertapenem C) cefdinir D) linezolida 9. Qual dos seguintes seria a escolha mais apropriada para um doente com uma alergia à penicilina? A) clindamicina B) cefazolina C) ticarcillin/clavulanate D) imipenem/ cistatina 10. Qual dos seguintes medicamentos demonstrou prolongar o intervalo QT? A) cefdinir B) cefalexina C) moxifloxacina D) linezolida Instruções para a submissão de Exames Preencher o cartão de porte pago que aparece na página seguinte ou iniciar sessão em www.podiatrytoday.com e responder electronicamente. No prazo de 60 dias, será informado de que passou ou reprovou no exame. Uma nota de 70 por cento ou superior compreenderá uma nota de aprovação. Será atribuído um certificado aos participantes que completarem com êxito o exame. As respostas serão aceites até 12 meses a partir da data de publicação.

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