Cozaar
FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de acção
Angiotensina II é um potente vasoconstritor, a principal hormona vasoactiva do sistema renina-angiotensina, e um componente importante na fisiopatologia da hipertensão. Também estimula a aldosteronaecreção pelo córtex adrenal. O Losartan e o seu principal metabolito activo bloqueiam os efeitos vasoconstritor e sacridor de angiotensina II, bloqueando selectivamente a ligação da angiotensina II ao receptorAT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândula adrenal). Há também um receptor AT2 encontrado em muitos tecidos mas não se sabe se está associado à homeostase cardiovascular. Nem o losartan nem o seu principal metabolito activo apresentam qualquer actividade agonista parcial no receptor AT1, e ambos têm muito mais afinidade (cerca de 1000 vezes) para o receptor AT1 do que para o receptor AT2. Estudos de ligação in vitro indicam que o losartan é um inibidor reversível e competitivo do receptor AT1. O metabolito activo é 10 a 40 vezes mais potente em peso do que o losartan e parece ser um inibidor reversível e não competitivo do receptor AT1.
Nem o losartan nem o seu metabolito activo inibe a ECA (cininase II, a enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II e degrada a bradicinina), nem se ligam ou bloqueiam a outros receptores hormonais ou canais iónicos conhecidos por serem importantes na regulação cardiovascular.
Farmacodinâmica
Losartan inibe o efeito pressor das infusões de angiotensina II (bem como de angiotensina I). Uma dose de 100 mg inibe o efeito pressórico em cerca de 85% no pico com uma inibição de 25-40% que persiste durante 24 horas. A remoção do feedback negativo de angiotensina II causa uma duplicação a triplicação da actividade plasmática de renina e um consequente aumento da concentração plasmática de angiotensina II em doentes hipertensos. Losartan não afecta a resposta à bradicinina, enquanto que os inibidores da ECA aumentam a resposta à bradicinina. As concentrações de aldosteronaplasma diminuem na sequência da administração de losartan. Apesar do efeito da secreção de losartan onaldosterona, foi observado muito pouco efeito no soro de potássio.
O efeito do losartan está substancialmente presente no prazo de uma semana, mas em alguns estudos o efeito máximo foi atingido em 3-6 semanas. Em estudos de seguimento a longo prazo (sem controlo de placebo), o efeito do losartan apareceu ser mantido até um ano. Não há efeito de ricochete aparente após a retirada abrupta do losartan. Não houve essencialmente alteração da frequência cardíaca média em pacientes tratados com losartan ensaios incontrolados.
Farmacocinética
Absorção
A administração oral subsequente, o losartan é bem absorvido e sofre um substancial primeiro-passmetabolismo. A biodisponibilidade sistémica do losartan é de aproximadamente 33%. As concentrações médias de pico do losartan e do seu metabolito activo são atingidas em 1 hora e em 3-4 horas, respectivamente. Enquanto as concentrações máximas de losartan e do seu metabolito activo são aproximadamente iguais, a AUC (área sob a curva) do metabolito é cerca de 4 vezes maior do que a do losartan. Uma refeição retarda a absorção do losartan e diminui a sua Cmax, mas tem apenas efeitos menores na CUA do losartan ou na CUA do metabolito temático (~10% de diminuição). A farmacocinética do losartan e o seu metabolito activo são doses lineares de losartan até 200 mg e não se alteram com o tempo.
Distribuição
O volume de distribuição do losartan e do metabolito activo é de cerca de 34 litros e 12 litros, respectivamente. Tanto o losartan como o seu metabolito activo estão altamente ligados a proteínas plasmáticas, principalmente albumina, com fracções livres de plasma de 1,3% e 0,2%, respectivamente. A ligação das proteínas plasmáticas éconstante na gama de concentrações atingida com as doses recomendadas. Estudos em ratos indicam que olosartan atravessa mal a barreira hemato-encefálica, se é que atravessa.
Metabolismo
Losartan é um agente oralmente activo que se submete a um metabolismo substancial de primeira passagem por enzimas de citocromo P450. É convertido, em parte, num metabolito ácido carboxílico activo que é responsável pela maior parte do antagonismo dos receptores da angiotensina II que se segue ao tratamento com losartan. Cerca de 14% de uma dose administrada oralmente de losartan é convertida para o metabolito activo. Para além do metabolito do ácido activecarboxílico, formam-se vários metabolitos inactivos. Estudos in vitro indicam que o citocromo P450 2C9 e 3A4 estão envolvidos na biotransformação do losartan para os seus metabolitos.
Eliminação
Desobstrução total do plasma do losartan e do metabolito activo é cerca de 600 mL/min e 50 mL/min, respectivamente, com desobstrução renal de cerca de 75 mL/min e 25 mL/min, respectivamente. A semi-vidaterminal do losartan é de cerca de 2 horas e do metabolito é de cerca de 6-9 horas. Após doses únicas de losartan administradas oralmente, cerca de 4% da dose é excretada inalterada na urina e cerca de 6% é excretada na urina como metabólito activo. A excreção biliar contribui para a eliminação do losartan e dos seusmetabolitos. Após o losartan oral 14C, cerca de 35% da radioactividade é recuperada na urina e cerca de 60% nas fezes. Após uma dose intravenosa de losartan marcado com 14C, cerca de 45% da radioactividade é recuperada na urina e cerca de 50% nas fezes. Nem o losartan nem o seu metabolito se acumula em plasmaupon repetido uma vez por dia.
Populações especiais
Pediatria
Parâmetros farmacocinéticos após doses múltiplas de losartan (dose média 0,7 mg/kg, intervalo de 0,36 a 0,97 mg/kg) como um comprimido para 25 doentes hipertensivos com idades compreendidas entre os 6 e os 16 anos são mostrados no Quadro 4 em baixo. A farmacocinética do losartan e o seu metabolito activo eram geralmente semelhantes entre os grupos estudados e semelhantes aos dados farmacocinéticos históricos em adultos. Os principais parâmetros farmacocinéticos em adultos e crianças são mostrados no quadro abaixo.
Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos em adultos e crianças hipertensos Idade 6-16 Seguintes Doses Múltiplas
| Adultos dados 50 mg uma vez por dia durante 7 dias N=12 |
Idade 6-16 dado 0.7 mg/kg uma vez por dia para 7 dias N=25 |
|||
| Parente | Activa Metabolito | Parente | Metabolito Ativo | |
| AUC0-24 (ng-hr/mL)* | 442 ± 173 | 1685 ± 452 | 368 ± 169 | 1866 ± 1076 |
| CMAX (ng/mL)* | 224 ± 82 | 212 ± 73 | 141 ± 88 | 222 ± 127 |
| T1/2 (h)† | 2.1 ± 0.70 | 7.4 ± 2.4 | 2.3 ± 0.8 | 5.6 ± 1.2 |
| TPEAK (h)‡ | 3.5 | 2.0 | 4.1 | |
| CLREN (mL/min)* | 56 ± 23 | 20 ± 3 | 53 ± 33 | 17 ± 8 |
A biodisponibilidade da formulação da suspensão foi comparada com os comprimidos losartan em adultos saudáveis.A suspensão e o comprimido são semelhantes na sua biodisponibilidade em relação tanto ao losartan como ao activemetabolito .
Geriatria e Género
Farmacocinética de losartan foi investigada nos idosos (65-75 anos) e em ambos os sexos. As concentrações plasmáticas de losartan e o seu metabolito activo são semelhantes nos idosos e nos jovens hipertensos. As concentrações plasmáticas de losartan eram cerca de duas vezes mais elevadas em hipertensivos femininos do que em hipertensivos masculinos, mas as concentrações do metabolito activo eram semelhantes em machos e fêmeas. Não é necessário ajuste da dose .
Raça
As diferenças farmacocinéticas devidas à raça não foram estudadas.
Insuficiência renal
Administração oral, concentrações plasmáticas e AUCs de losartan e seu metabolito activo são aumentadas em 50-90% em pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina de 50 a 74 mL/min)ou moderada (clearance de creatinina de 30 a 49 mL/min). Neste estudo, a depuração renal foi reduzida em 55-85% tanto para o losartan como para o seu metabolito activo em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada. Nem o losartan nem o seu metabolito activo podem ser removidos por hemodiálise .
Insuficiência hepática
p>Administração oral contínua em doentes com cirrose alcoólica ligeira a moderada do fígado, as concentrações plasmáticas de losartan e o seu metabolito activo foram, respectivamente, 5-vezes e cerca de 1,7-vezes as dos jovens voluntários do sexo masculino. Em comparação com indivíduos normais, a depuração total do plasma do losartan em pacientes com insuficiência hepática foi cerca de 50% mais baixa e a biodisponibilidade oral foi cerca de duplicada. Utilizar uma dose inicial de 25 mg para pacientes com insuficiência hepática ligeira a moderada.COZAAR não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave .
Interacções com Drogas
Não foram encontradas interacções medicamentosas clinicamente significativas em estudos de losartan potassium withhydrochlorothiazide, digoxina, warfarina, cimetidina e fenobarbital. No entanto, foi demonstrado que a rifampicina diminui a AUC do losartan e o seu metabolito activo em 30% e 40%, respectivamente. Fluconazol, inibidor do citocromo P450 2C9, diminuiu a AUC do metabolito activo em aproximadamente 40%, mas aumentou a AUC do losartan em aproximadamente 70%, após doses múltiplas. A conversão do losartan em metabolito activo após administração intravenosa não é afectada pelo cetoconazol, um inibidor do P450 3A4. A CUA do metabolito activo após o losartan oral não foi afectada pela eritromicina, um inibidor de P450 3A4, mas a CUA do losartan foi aumentada em 30%.
As consequências farmacodinâmicas do uso concomitante de losartan e inibidores de P450 2C9 não foram examinadas. Os sujeitos que não metabolizam o losartan ao metabolito activo demonstraram ter um defeito específico e raro no citocromo P450 2C9. Estes dados sugerem que a conversão do losartan no seu metabolito activo é mediada principalmente pelo P450 2C9 e não pelo P450 3A4.
Estudos Clínicos
Hipertensão
Hipertensão Adulta
Os efeitos anti-hipertensivos de COZAAR foram demonstrados principalmente em 4 ensaios controlados por placebo, de 6 a 12 semanas de dosagem de 10 a 150 mg por dia em doentes com pressões sanguíneas diastólicas de base de 95-115. Os estudos permitiram comparações de duas doses (50-100 mg/dia) como regimes uma ou duas vezes por dia, comparações de efeitos de pico e de canal, e comparações de resposta por sexo, idade, e raça. Três estudos adicionais examinaram os efeitos anti-hipertensivos da combinação de losartan e hidroclorotiazidaina.
Os 4 estudos de monoterapia com losartan incluíram um total de 1075 pacientes aleatorizados a várias doses de oflosartan e 334 a placebo. As doses de 10- e 25-mg produziram algum efeito no pico (6 horas após a dose) mas pequenas e inconsistentes respostas através de trough (24 horas). Doses de 50, 100 e 150 mg, uma vez por dia, deram uma diminuição média sistólica/diastólica estatisticamente significativa na tensão arterial, em comparação com placebo na gama de 5,5-10,5/3,5-7,5 mmHg, com a dose de 150 mg a não dar um efeito maior do que 50-100 mg.Dose dupla diária a 50-100 mg/dia deu respostas consistentemente maiores do que uma dose diária à mesma dose total. Os efeitos de pico (6 horas) foram uniformemente, mas moderadamente, maiores do que os efeitos de cocho, com a relação cocho/pico para respostas sistólicas e diastólicas 50-95% e 60-90%, respectivamente.
p>Adição de uma dose baixa de hidroclorotiazida (12.5 mg) a 50 mg de losartan uma vez por dia resultou em reduções da pressão sanguínea ajustada por placebo de 15,5/9,2 mmHg.
Análise da idade, sexo, e subgrupos raciais de pacientes mostrou que homens e mulheres, e pacientes com mais e menos de 65 anos, tiveram respostas geralmente semelhantes. COZAAR foi eficaz na redução da hipertensão arterial, independentemente da raça, embora o efeito tenha sido um pouco menor em pacientes negros (geralmente uma população de baixa reninpopulação).
Hipertensão pediátrica
O efeito anti-hipertensivo do losartan foi estudado num ensaio que inscreveu 177 pacientes pediátricos hipertensivos com idades compreendidas entre os 6 e os 16 anos. As crianças que pesaram <50 kg receberam 2,5, 25 ou 50 mg de losartan diariamente e os pacientes que pesaram ≥50 kg receberam 5, 50 ou 100 mg de losartan diariamente. As crianças do grupo dose-baixo receberam losartan numa formulação de suspensão. A maioria das crianças tinha hipertensão associada a doenças renais e urogenitais. A tensão arterial diastólica sentada (SiDBP) à entrada no estudo era superior ao nível do percentil 95 para a idade, sexo, e altura do paciente. No final de três semanas, a tensão arterial sistólica e diastólica reduzida, medida no canal, de uma forma dose-dependente. Globalmente, as duas doses mais elevadas (25 a 50 mg em doentes <50 kg; 50 a 100 mg em doentes ≥50 kg) reduziram a tensão arterial diastólica em 5 a 6 mmHgm mais do que a dose mais baixa utilizada (2,5 mg em doentes <50 kg; 5 mg em doentes ≥50 kg). A dose mais baixa, correspondente a uma dose média diária de 0,07 mg/kg, não parecia oferecer uma eficácia anti-hipertensiva consistente. Quando os doentes foram aleatorizados para continuarem a perder o medicamento nas duas doses mais elevadas ou para placebo após 3 semanas de terapia, a tensão arterial diastólica subiu nos doentes com placebo entre 5 e 7 mmHgmore do que nos doentes aleatorizados para continuarem a perder o medicamento. Quando a baixa dose de losartan foi retirada aleatoriamente, o aumento da pressão arterial diastólica foi o mesmo nos doentes que receberam placebo e nos que continuaram com o losartan, sugerindo mais uma vez que a dose mais baixa não teve uma eficácia anti-hipertensiva significativa. Em geral, não foram detectadas diferenças significativas no efeito anti-hipertensivo global do losartan quando os pacientes foram analisados de acordo com a idade (<, ≥12 anos de idade) ou o sexo. Enquanto a pressão arterial foi reduzida em todos os subgrupos raciais examinados, muito poucos pacientes não-brancos foram inscritos para comparar a resposta da dose de losartan no subgrupo não-branco.
Pacientes tiptensivos com hipertrofia ventricular esquerda
O estudo LIFE foi um estudo multinacional, duplo-cego, comparando COZAAR e atenololol em 9193 pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG. Foram excluídos pacientes com miocardialinfarção ou AVC nos seis meses anteriores à aleatorização. Os doentes foram submetidos a tornéis aleatórios uma vez por dia COZAAR 50 mg ou atenololol 50 mg. Se a tensão arterial de objectivo (<140/90 mmHg) não fosse atingida, o hidroclorotiazida (12,5 mg) foi adicionado primeiro e, se necessário, a dose de COZAAR ou atenolol foi então aumentada para 100 mg uma vez por dia. Se necessário, outros tratamentos anti-hipertensivos (por exemplo, aumento da dose de terapia com hidroclorotiazida para 25 mg ou adição de outra terapia diurética, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores alfa, ou agentes de acção central, mas não inibidores da ECA, angiotensina II antagonistas, ou beta-bloqueadores) foram adicionados ao regime de tratamento para atingir o objectivo da pressão arterial.
Dos pacientes aleatorizados, 4963 (54%) eram do sexo feminino e 533 (6%) eram do sexo negro. A idade média era de 67 anos com 5704 (62%) ≥65. Na linha de base, 1195 (13%) tinham diabetes, 1326 (14%) tinham sistólica isolada, 1469 (16%) tinham doença coronária, e 728 (8%) tinham doença cerebrovascular. A pressão arterial média de base era de 174/98 mmHg em ambos os grupos de tratamento. A duração média do seguimento foi de 4,8 anos. No final do estudo ou na última visita antes de um desfecho primário, 77% do grupo treateu com COZAAR e 73% do grupo tratado com atenolol ainda estava a tomar medicação de estudo. Dos pacientes que ainda tomavam medicação de estudo, as doses médias de COZAAR e atenololol eram ambas cerca de 80 mg/dia, e 15% estavam a tomar atenololol ou losartan como monoterapia, enquanto 77% recebiam tambéminghydrochlorothiazide (a uma dose média de 20 mg/dia em cada grupo). A redução da pressão arterial medida em ambos os grupos de tratamento foi semelhante, mas a pressão arterial não foi medida em nenhuma outra altura do dia. No final do estudo ou na última visita antes de um desfecho primário, a pressão arterial média foi de144,1/81,3 mmHg para o grupo tratado com COZAAR e 145,4/80,9 mmHg para o grupo tratado comatenolol; a diferença na pressão arterial sistólica (PAS) de 1.3 mmHg foi significativa (p<0,001), enquanto a diferença de 0,4 mmHg na pressão arterial diastólica (PAD) não foi significativa (p=0,098).
O ponto final primário foi a primeira ocorrência de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral não fatal, ou infarto do miocárdio não fatal. Os pacientes com eventos não fatais permaneceram no ensaio, de modo que também houve anexação do primeiro evento de cada tipo, mesmo que não fosse o primeiro evento (por exemplo, um AVC após enfarte do miocárdio aninicial seria contado na análise do AVC). O tratamento com COZAAR resultou numa redução de 13% (p=0,021) no risco do ponto final primário em comparação com o grupo do atenolol (ver Figura 1 e Quadro 3); esta diferença foi principalmente o resultado de um efeito sobre o acidente vascular cerebral fatal e não fatal. O tratamento com COZAAR reduziu o risco de AVC em 25% em relação ao atenololol (p=0,001) (ver Figura 2 e Quadro 3).
Figure 1: Kaplan-Meier estima o desfecho primário do tempo para morte cardiovascular, AVC não fatal, ou enfarte do miocárdio não fatal nos grupos tratados com COZAAR e atenololol. A Redução de Risco é ajustada para a pontuação de risco de base de Framingham e o nível de hipertrofia electrocardiográfica do ventrículo esquerdo.
Figure 2: Kaplan-Meier estima o tempo para o AVC fatal/não fatal nos grupos tratados com COZAAR e atenololol. A Redução de Risco é ajustada para a pontuação de risco de base de Framingham e o nível de hipertrofia electrocardiográfica do ventrículo esquerdo.
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Tabela 3 mostra os resultados para o desfecho composto primário e os desfechos individuais. O ponto final primário foi a primeira ocorrência de AVC, enfarte do miocárdio ou morte cardiovascular, analisada utilizando uma abordagem ITT. A tabela mostra o número de eventos para cada componente de duas maneiras diferentes. Os Componentes do Ponto Final Primário (como primeiro evento) conta apenas os eventos que definem o ponto final primário, enquanto os Pontos Finais Secundários contam todos os primeiros eventos de um determinado tipo, quer tenham sido precedidos ou não por um tipo diferente de evento.
Tabela 3: Incidência de Eventos do Ponto Final Primário
| COZAAR | Atenololol | Risk Reduction † | 95% CI | p-Valor | |||
| N (%) | Taxa* | N (%) | Taxa* | ||||
| Ponto Final Composto Primário | 508 (11) | 23.8 | 588 (13) | 27,9 | 13% | 2% a 23% | 0.021 |
| Componentes do Ponto Final Composto Primário (como primeiro evento) | |||||||
| Stroke (não-fatal) | 209 (5) | ||||||
| Infarto do miocárdio (não fatal) | 174 (4) | ||||||
| Mortalidade cardiovascular | 125 (3) | 134 (3) | |||||
| Pontos Finais Secundários (qualquer tempo em estudo) | |||||||
| Stroke (fatal/nãofatal) | 232 (5) | 10.8 | 309 (7) | 14,5 | 25% | 11% a 37% | 0,001 |
| Infarto do miocárdio (fatal/não fatal) | 198 (4) | 9.2 | 188 (4) | 8,7 | -7% | -13% a 12% | 0,491 |
| Mortalidade cardiovascular | 9,2 | 234 (5) | 10.6 | 11% | -7% a 27% | 0,206 | |
| Due to CHD | 125 (3) | 5,6 | 124 (3) | 5,6 | -3% | -32% a 20% | 0.839 |
| Due to Stroke | 40 (1) | 1.8 | 62 (1) | 2.8 | 35% | 4% a 67% | |
| 39 (1) | 1.8 | 48 (1) | 2,2 | 16% | -28% a 45% | 0.411 | |
| * Taxa por 1000 pacientes-anos de seguimento † Ajustado para a pontuação de risco de Framingham e nível de hipertrofia electrocardiográfica do ventrículo esquerdo ‡ Morte devido a insuficiência cardíaca, doença vascular não coronária, embolia pulmonar, ou uma causa cardiovascular que não seja acidente vascular cerebral ou doença coronária |
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Embora o estudo LIFE tenha favorecido o COZAAR em relação ao atenololol no que diz respeito ao ponto final primário (p=0.021),este resultado é de um único estudo e, portanto, é menos convincente do que a diferença entre COZAAR e placebo. Embora não medida directamente, a diferença entre COZAAR e placebo é convincente porque há evidência de que o atenololol é por si só eficaz (vs. placebo) na redução de eventos cardiovasculares, incluindo AVC, em doentes hipertensos.
Outros parâmetros clínicos do estudo LIFE foram: mortalidade total, hospitalização por insuficiência cardíaca ou anginapectoris, procedimentos de revascularização coronária ou periférica, e paragem cardíaca ressuscitada. Não houve diferenças significativas nas taxas destes desfechos entre os grupos COZAAR e atenolol.
Para o desfecho primário e AVC, os efeitos de COZAAR em subgrupos de pacientes definidos por idade, sexo, raça e presença ou ausência de hipertensão sistólica isolada (ISH), diabetes, e história de doença cardiovascular (DCV) são mostrados na Figura 3 abaixo. As análises dos subgrupos podem ser difíceis de interpretar e não se sabe se estas representam diferenças verdadeiras ou efeitos fortuitos.
Figura 3: Ponto Final Primário Events† dentro de Subgrupos Demográficos
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Nefropatia em doentes diabéticos de Tipo 2
O estudo RENAAL foi um estudo aleatório, estudo controlado por placebo, duplo-cego, multicêntrico, realizado em 1513 doentes com diabetes tipo 2 com nefropatia (definido como creatinina sérica 1.3 a 3,0 mg/dL em mulheres ou homens ≤60 kg e 1,5 a 3,0 mg/dL em homens >60 kg e proteinúria ).
As doentes foram aleatorizadas para receberem COZAAR 50 mg uma vez por dia ou placebo sobre um fundo de terapia anti-hipertensiva convencional excluindo inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II. Após um mês, os investigadores foram instruídos a titular o medicamento em estudo a 100 mg uma vez por dia se o objectivo de pressão sanguínea (140/90 mmHg) não fosse alcançado. No total, 72% dos doentes receberam a dose diária de 100 mg mais de 50% do tempo em que estiveram a tomar o fármaco em estudo. Uma vez que o estudo foi concebido para alcançar o controlo da pressão sanguínea em ambos os grupos, outros agentes anti-hipertensivos (diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores alfa ou beta-bloqueadores, e agentes de acção central) podiam ser adicionados conforme necessário em ambos os grupos. Os pacientes foram seguidos durante uma duração média de 3,4 anos.
A população do estudo era diversa no que diz respeito à raça (asiática 16,7%, negra 15,2%, hispânica 18,3%, branca 48,6%). No total, 63,2% dos pacientes eram homens, e 66,4% tinham menos de 65 anos de idade. Quase todos os pacientes (96,6%) tinham um historial de hipertensão, e os pacientes entraram no ensaio com uma creatinina média de 1,9 mg/dL e proteinúria média (albumina urinária/creatinina) de 1808 mg/g na linha de base.
O ponto final primário do estudo foi o tempo para a primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos:duplicação da creatinina sérica, doença renal em fase terminal (DRGE) (necessidade de diálise ou transplante), ou morte. O tratamento com COZAAR resultou numa redução de risco de 16% neste ponto final (ver Figura 4 e Tabela 4). O tratamento com COZAAR também reduziu a ocorrência de duplicação sustentada de creatinina sérica em 25% e de DRES em 29% como parâmetros separados, mas não teve efeito na mortalidade global (ver Quadro 4).
As pressões sanguíneas médias de base foram de 152/82 mmHg para COZAAR mais a anti-hipertensiveterapia convencional e 153/82 mmHg para placebo mais a terapia anti-hipertensiva convencional. No final do estudo, as pressões sanguíneas médias foram de 143/76 mmHg para o grupo tratado com COZAAR e 146/77 mmHg para o grupo tratado com placebo.
Figure 4: curva de Kaplan-Meier para o desfecho primário composto de duplicação da creatinina sérica, doença renal em fase terminal (necessidade de diálise ou transplante) ou morte.
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Tabela 4: Incidência de Eventos do Ponto Final Primário
| Incidence | Risk Reduction | 95% C.I. | p- Valor | ||
| Losartan | Placebo | 43.5% | 47,1% | 16,1% | 2,3% a 27,9% | 0.022 |
| Duplicação de Creatinina Sérica, ESRD e Morte Ocorrente como Primeiro Evento | |||||
| Duplicação de Creatinina Sérica | 21.6% | 26,0% | |||
| ESRD | 8,5% | 8,5% | |||
| 13.4% | 12,6% | ||||
| Incidência Geral de Duplicação de Creatinina Sérica, ESRD e Morte | |||||
| Duplicação de Creatinina Sérica | 21.6% | 26,0% | 25,3% | 7,8% a 39,4% | 0.006 |
| ESRD | 19,6% | 25,5% | 28,6% | 11,5% a 42,4% | 0.002 |
| 20,3% | -1,7% | -26,9% a 18,6% | 0.884 | ||
Os pontos finais secundários do estudo foram mudança na proteinúria, mudança na taxa de progressão da doença ofrenal, e o composto de morbilidade e mortalidade por causas cardiovasculares (hospitalização por insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, revascularização, acidente vascular cerebral, hospitalização por angina instável, morte orcardiovascular). Em comparação com placebo, COZAAR reduziu significativamente a proteinúria numa média de 34%, um efeito que se tornou evidente nos 3 meses seguintes ao início da terapia, e reduziu significativamente a taxa de declínio da taxa de filtração glomerular durante o estudo em 13%, medida pelo recíproco da concentração de creatinina no glomerular. Não houve diferença significativa na incidência do ponto final composto de morbidade e mortalidade cardiovascular.
Os efeitos favoráveis de COZAAR foram observados em pacientes que também tomaram outros medicamentos anti-hipertensivos (não foram permitidos antagonistas dos receptores de angiotensina II e inibidores da enzima de conversão de angiotensina), agentes lipolíticos e agentes lipídicos.
Para o desfecho primário e o PERD, os efeitos de COZAAR em subgrupos de doentes definidos por idade, sexo e raça são mostrados no Quadro 5 abaixo. As análises dos subgrupos podem ser difíceis de interpretar e não se sabe se estes representam verdadeiras diferenças ou efeitos fortuitos.
Quadro 5: Resultados da Eficácia dentro de Subgrupos Demográficos
| No. de Pacientes | Ponto Final Composto Primário | ESRD | |||||
| COZAAR Event Rate % |
Placebo Event Rate % |
Hazard Ratio (95% CI) |
COZAAR Event Rate % |
Placebo Event Taxa % |
Rácio de Perigo (95% CI) |
||
| Resultados Globais | 1513 | 43.5 | 47.1 | 0.84 (0.72, 0.98) |
19.6 | 25.5 | 0.71 (0.58, 0.89) |
| Age | 1005 | 44.1 | 49.0 | 0.78 (0.65, 0.94) |
21.1 | 28.5 | 0.67 (0.52, 0.86) |
| ≥65 years | 508 | 42.3 | 43.5 | 0.98 (0,75, 1,28) |
16,5 | 19,6 | 0,85 (0,56, 1.28) |
| Gênero | 557 | 47.8 | 54.1 | 0.76 (0.60, 0.96) |
22.8 | 32.8 | 0.60 (0,44, 0,83) |
| Homem | 956 | 40,9 | 43,3 | 0,89 (0,73, 1,09) |
17,5 | 21,5 | 0,81 (0.60, 1.08) |
| Race | 41.9 | 54.8 | 0.66 (0.45, 0.95) |
18.8 | 27.4 | 0.63 (0.37, 1.07) |
|
| Preto | 230 | 40.0 | 39.0 | 0.98 (0.65, 1.50) |
17.6 | 21.0 | 0.83 (0.46, 1.52) |
| Hispânico | 277 | 55.0 | 54.0 | 1.00 (0.73, 1.38) |
30.0 | 28.5 | 1.02 (0.66, 1.59) |
| Branco | 735 | 40.5 | 43.2 | 0.81 (0.65, 1.01) |
16.2 | 23.9 | 0.60 (0.43, 0.83) |