Deficiência de vitamina D e anemia: um estudo transversal

Este estudo demonstra uma maior prevalência e risco de anemia em indivíduos com deficiência de D25 em comparação com aqueles com níveis normais de D25. A percentagem de indivíduos com anemia e indivíduos com terapia ESA foi mais elevada no grupo com deficiência de D25 em comparação com aqueles com níveis normais de D25. Além disso, os indivíduos com deficiência de D25 também tinham um nível médio de Hb mais baixo em comparação com aqueles com níveis normais de D25. Uma análise de regressão logística multivariada controlando o sexo, idade, insuficiência renal e uso de ESA revelou um OR de 1,9 para anemia em indivíduos com deficiência de D25 versus aqueles com deficiência de D25 normal.

Os indivíduos com deficiência de D25 tinham maiores saturações de ferro sérico, ferritinas, e níveis mais baixos de TIBC comparados com aqueles com níveis normais de D25. Assim, a deficiência de ferro baseada em estudos laboratoriais não podia explicar a maior proporção de anemia em indivíduos com baixos níveis de D25. Embora a adequação do ferro possa não ser um factor de anemia, os níveis mais elevados de ferritina e de albumina sérica inferior sugerem que a malnutrição e a inflamação podem ter sido mais prevalentes em indivíduos com deficiência de D25, o que introduz um factor de confusão para a associação avaliada neste estudo.

Embora o nosso estudo tenha encontrado uma correlação entre deficiência de D25 e anemia, uma relação causal não pode ser estabelecida. Pode ter havido factores de confusão adicionais que desempenharam um papel na redução tanto da eritropoiese como das lojas de D25. Por exemplo, os doentes com anemia podem ter mais doenças e debilidade, impedindo-os de uma exposição solar adequada. Neste estudo, os níveis simultâneos de D25 e Hb foram desenhados no prazo de 6 meses um do outro, mas os níveis de D25 poderiam ter mudado no prazo de 6 meses e poderiam não reflectir os níveis simultâneos verdadeiros. A etiologia da anemia não era evidente para cada indivíduo, mas causas óbvias comuns como a deficiência de ferro, B12 e folato foram excluídas juntamente com indivíduos com causas secundárias documentadas de anemia, tais como distúrbios de sangue e medula e anemia devido a hemorragia. Outro possível confundidor é o preconceito de selecção inerente à natureza observacional do estudo.

Indivíduos que tiveram os seus níveis de vitamina D extraídos podem ter sido representados de forma desproporcionada por pacientes que foram vistos por um determinado departamento da especialidade e, portanto, não reflectir a população geral de pacientes. A elevada prevalência de anemia em si reflecte este preconceito. A anemia em si mesma pode ter predisposto os pacientes à deficiência de D25, uma vez que os pacientes anémicos devido à fadiga podem ter tido menos probabilidades de sair e de obter uma exposição solar adequada. Finalmente, não separámos a anemia por sexo, uma vez que as mulheres têm geralmente níveis de Hb mais baixos do que os homens. No entanto, a anemia foi definida para este estudo como um nível <11 g/dL que seria considerado clinicamente significativo para ambos os sexos.

Uma elevada percentagem de doentes com CKD (65%) foi incluída neste estudo, mas uma porção significativa sem CKD foi também incluída. A doença renal crónica pode baixar o número total de níveis de 1,25-hydroxyviatmin D porque o rim é a maior fonte de 1-alpha-hidroxilase no corpo. A 1-alfa-hidroxilase converte D25 em 1,25-hidroxivitamina D activa, que acaba por regular a saúde óssea e mineral. As reservas sistémicas totais e os níveis de D25 são e não devem ser directamente afectados pela função renal deprimida.

Na população com deficiência de D25, 20% tinha uma função renal normal (Tabela 2). Isto é consistente com os dados observacionais sobre a população não-CKD onde a deficiência de D25 não é incomum e mesmo altamente prevalecente em certos subconjuntos da população geral. Por exemplo, os idosos, as mulheres na pós-menopausa e os indivíduos em climas mais frios têm taxas de deficiência de D25 superiores a 50% da população. As observações sobre as populações em geral demonstraram taxas de prevalência de cerca de 15-25% . Os indivíduos com propensão para a diminuição da síntese cutânea de D25 ou diminuição da absorção intestinal estão em risco de deficiência de D25 .

Comorbidades como a doença inflamatória intestinal e outras condições associadas à desnutrição podem afectar a absorção intestinal de D25. Assim, pacientes com diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa e doença de Crohn foram identificados dentro dos níveis de D25. A albumina foi avaliada como um substituto para o estado nutricional, e a diferença significativa presente entre o grupo D25 normal e D25 deficiente sugere ainda mais a confusão da desnutrição no nosso estudo. A presença global de lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa e doença de Crohn foram raras na nossa população estudada e entre indivíduos com D25-deficiente e D25 normal.

Este estudo avaliou a anemia clinicamente significativa com base nos níveis de D25 em doentes com e sem CKD. Estudos anteriores examinaram a deficiência de vitamina D e a utilização de ESA em doentes com doença renal em fase terminal (DRES). Saab et al. observaram uma redução das doses de epoetina alfa após o tratamento da deficiência de D25 com ergocalciferol em doentes dependentes de hemodiálise, mas a anemia não foi um resultado primário do estudo . Aucella et al. demonstraram que a administração de 1,25-hidroxivitamina D aumentou a proliferação da unidade formadora de eritróides em doentes com DREE que era sinérgica com a epoetina alfa. O nosso estudo é um dos primeiros a investigar a associação de D25 e anemia que incluía indivíduos sem CKD e/ou não em ESA.

Vitamina D parece estar associada à anemia; embora o mecanismo seja desconhecido. Uma possibilidade é que a vitamina D module o nível de produção sistémica de citocinas, reduzindo assim o meio inflamatório que conduz à anemia da doença crónica. Tanto estudos in vivo como in vitro demonstraram que o calcitriol (1,25 hidroxivitamina D) reduz a produção de citocinas. Curiosamente, no nosso estudo, descobrimos que pacientes com níveis normais de D25 tinham níveis de ferritina inferiores aos de pacientes com D25. Isto pode sugerir um estado reduzido de inflamação sistémica crónica naqueles com D25 normal ou uma eritropoiese ineficaz em doentes com D25-deficiente.

Outro mecanismo possível é que a vitamina D estimula directamente os precursores da eritróide. Foram descobertos receptores de vitamina D em numerosos tecidos-alvo não-renais, incluindo a medula óssea. A normalização dos níveis de tecido D25 pode fornecer um substrato adequado para a produção local de 1,25 hidroxivitamina D em tecidos hematopoiéticos através da actividade extra-renal da enzima 1-alfa-hidroxilase. Foi demonstrado que os hematons (a camada buffy da medula óssea contendo precursores eritróides, fibroblastos, células endoteliais, células carregadas de lípidos e macrófagos) contêm concentrações significativamente mais elevadas de D25 e 1,25-hidroxivitamina D do que o plasma da medula óssea. Concentrações locais elevadas de 1,25 hidroxivitamina D nos tecidos hematopoiéticos podem então activar directamente as células precursoras de eritróides de forma parácrina.

Baseado nas nossas descobertas de uma associação entre deficiência de D25 e anemia, é necessário realizar mais investigação para avaliar se existe um efeito causal directo da deficiência de D25 sobre a anemia. Se a vitamina D melhorar efectivamente a eritropoiese, então a correcção de um estado deficitário em D25 pode levar a uma melhoria da anemia em doentes com e sem CKD.