Inbreeding and risk of late onset complex disease | Journal of Medical Genetics

DISCUSSÃO

Está bem documentado o impacto da consanguinidade na reprodução, mortalidade infantil, e perturbações mendelianas.2,3 Em contraste, muito pouco tem sido publicado sobre os efeitos da consanguinidade nas doenças de início tardio. Isto apesar do facto de a consanguinidade consanguínea poder ter uma maior influência nos traços de início tardio do que nos traços sujeitos a selecção precoce.6,7 Este estudo mostra um efeito importante da consanguinidade consanguínea em várias doenças de início tardio geneticamente complexas que são de grande importância para a saúde pública. Isto é consistente com a nossa proposta de que uma influência genética importante sobre estas doenças é mediada por numerosos alelos recessivos deletérios, sugerindo que a consanguinidade aumenta o risco de doença como resultado do aumento da homozigosidade.9

Validade dos resultados

É importante considerar se estes resultados podem ser explicados por acaso, parcialidade, ou confusão.

Chance

O facto de esta ter sido a nossa principal hipótese a priori, em conjunto com os níveis de significância estatística relatados, argumenta fortemente contra o acaso como explicação para estes resultados.

Bias

Com respeito ao viés de selecção, os 480 indivíduos sobre os quais conseguimos obter dados sobre os resultados da doença foram um subconjunto da coorte original de 1979-81. Contudo, os dados do censo revelaram que a principal razão da perda a seguir, para além da morte dos membros da coorte, foi a emigração das aldeias durante o período de 20 anos, o que não deveria resultar em enviesamento substancial.

Com respeito ao enviesamento de medida, não acreditamos que os resultados da doença tenham sido apurados ou registados de forma diferente entre indivíduos que diferiam pelo estatuto de consanguinidade. Foram adoptados critérios clínicos padrão e explícitos pelos dois médicos do estudo, que estavam cegos para o estatuto de consanguinidade consanguínea dos indivíduos. Além disso, os resultados não podem ser explicados por diferentes práticas de diagnóstico em diferentes aldeias, uma vez que o termo aldeia não foi considerado estatisticamente significativo na análise de regressão logística múltipla (excepto para doenças coronárias).

Confounding

Vários factores potenciais de confusão (idade, sexo, estado de tabagismo, nível de educação, dieta geral, grupo ocupacional, altura, peso) foram medidos e os seus efeitos ajustados na análise multivariada. Embora seja inevitável um grau de imprecisão na medição de alguns destes factores, não acreditamos que a confusão possa ter sido responsável pelos grandes e consistentes efeitos demonstrados.

Factores que apoiam a validade dos dados

Factores transversais apoiam a validade dos dados. Primeiro, os resultados apoiam a nossa hipótese anterior e são consistentes com resultados semelhantes sobre hipertensão na mesma população10 e com outros relatórios sobre os efeitos da consanguinidade na tensão arterial.8,11-15 Segundo, a força global do efeito argumenta contra o enviesamento ou a confusão. Terceiro, apresentamos argumentos detalhados de que os mecanismos biologicamente plausíveis subjacentes a este efeito são consistentes com a teoria genética da população e observações numa vasta gama de organismos.9 Finalmente, os dados são consistentes com os poucos outros relatórios publicados sobre os efeitos da consanguinidade consanguínea nas doenças de início tardio em que a consanguinidade foi medida em vez de auto-relatada (tabela 4).

Tamanho do efeito da consanguinidade nas doenças de início tardio

A magnitude do efeito da consanguinidade consanguínea na prevalência da doença foi grande. No entanto, o efeito na prevalência de AVC e doenças coronárias, por exemplo, é consistente com o nosso relatório anterior de um aumento na pressão arterial diastólica de 2 mm Hg para um aumento em F de 0,01,10 e ambos os estudos de coorte e ensaios aleatórios mostram que um aumento de 5 mm Hg da pressão arterial diastólica está associado a um aumento de 33% no risco de AVC e um aumento de 20% no risco de doença cardíaca isquémica.21 O tamanho do efeito é apoiado pelas duas únicas estimativas publicadas anteriormente sobre a consanguinidade na tensão arterial que poderíamos identificar noutras populações isoladas.8,11

O grande efeito pode reflectir a maior influência da consanguinidade nos traços de início tardio do que nos traços sujeitos a uma selecção precoce.6,7 É também possível que a baixa variação ambiental, ou a subestimação de F por causa dos indivíduos estarem relacionados através de múltiplas linhas de descendência, contribuam para a dimensão do efeito de consanguinidade nestas populações isoladas.8,11,15,22 Assim, a magnitude do efeito consanguinidade em relação à variação global pode ser menor em populações ambientalmente mais diversas.

A análise ecológica a nível da aldeia (quadro 2) sugere um efeito consanguinidade na prevalência da epilepsia e esquizofrenia, mas não houve eventos de resultados suficientes para permitir uma análise a nível individual. O efeito da consanguinidade consanguínea foi demonstrado em sete das outras oito doenças estudadas. A falta de efeito observado da consanguinidade sobre a diabetes tipo 2 pode reflectir a menor hereditariedade e influências ambientais mais fortes envolvidas na etiologia desta condição23 ou componentes hereditários que são principalmente aditivos ou dominantes em vez de recessivos.

Mecanismo dos efeitos da consanguinidade nas doenças de início tardio

Argumentamos que o componente genético das doenças de início tardio pode ser devido principalmente a um grande número de variantes raras em numerosos genes – a hipótese comum de doença/variante rara (CD/RV).9 A possibilidade de uma fracção significativa da variação genética em características complexas ser causada por alelos raros mantidos pelo equilíbrio mutação-selecção é consistente com a investigação extensiva sobre a genética de características quantitativas em organismos mais simples.7 Estimativas recentes24 sugerem que cada pessoa carrega, em média, 500-1200 mutações ligeiramente deletérias, a maioria das quais são raras e presentes na forma heterozigota. Muitas destas variantes tornar-se-ão homozigotos em indivíduos consanguíneos, que se espera que apresentem efeitos correspondentemente grandes. Já anteriormente relatámos uma estimativa de várias centenas de genes recessivos subjacentes à hipertensão humana,10 consistente com um sistema complexo e geneticamente altamente variável de controlo da pressão arterial e com trabalhos publicados a partir de modelos animais espontâneos e engendrados de hipertensão.25,26 As perturbações de início tardio investigadas neste estudo são susceptíveis de ser igualmente complexas a um nível fisiológico, de modo que são de novo esperados efeitos significativos da consanguinidade.

O efeito observado da consanguinidade na prevalência de várias doenças de início tardio diferentes é consistente com a presença de muitos alelos recessivos deletérios localizados em todo o genoma. É também consistente com um efeito mais geral da consanguinidade, com o aumento da homozigocidade nestes loci levando a uma acumulação de pequenos efeitos deletérios nas vias homeostáticas, que cumulativamente aumentam o risco de doença. Isto sugere uma maior sensibilidade dos mecanismos homeostáticos à consanguinidade em vida posterior, como previsto pelas descobertas em animais.5,6 Espera-se também que a deterioração da capacidade homeostática conduza a uma redução da capacidade de responder adequadamente a diversos estímulos. Isto é apoiado pela observação recentemente relatada de que a reduzida sobrevivência encontrada em animais consanguíneos é maior no habitat natural do que num ambiente controlado de laboratório.27

Os dados sobre consanguinidade não permitem uma distinção fácil entre as contribuições relativas de variantes comuns versus raras, mas informam dois aspectos algo negligenciados da arquitectura genética subjacente às doenças complexas.9 Em primeiro lugar, os resultados fornecem provas indirectas em apoio de um importante componente poligénico à susceptibilidade a doenças. O coeficiente de consanguinidade revela-se um preditor significativo de doença coronária, acidente vascular cerebral, cancro, depressão, asma, gota e úlcera péptica, com riscos atribuíveis à população variando entre 23% e 48% (quadro 3). Em segundo lugar, a natureza recessiva ou parcialmente recessiva da susceptibilidade a doenças complexas tem recebido pouca ênfase. Ambos os factores têm implicações na identificação de alelos individuais de susceptibilidade a doenças. Se a susceptibilidade a doenças é de facto altamente poligénica, então implica a necessidade de reduzir a complexidade fenotípica da “doença” através de traços quantitativos (QT) ou subgrupos de doenças geneticamente mais simples mas contributivos. Aqueles com valores extremos de distribuições de QT ou idade precoce de início da doença serão os mais susceptíveis de abrigar alelos de susceptibilidade de grande efeito e, portanto, de proporcionar uma possibilidade realista de identificação do gene. Um componente significativo da susceptibilidade genética parece resultar de variantes que são recessivas ou parcialmente recessivas. Isto implica que o estudo de populações consanguíneas seria vantajoso, uma vez que o aumento da dosagem genética de tais variantes em indivíduos consanguíneos tenderá a amplificar os seus efeitos fenotípicos em comparação com populações consanguíneas, onde a maioria dos alelos estão presentes em heterozigotos.

Impplicações para a saúde pública

As estimativas de risco atribuível à população a partir deste estudo sugerem que 23-48% da incidência das doenças que mostram um efeito consanguíneo nesta população pode ser atribuída à consanguinidade. Já anteriormente relatámos que 36% da incidência de hipertensão nesta população pode ser atribuída à consanguinidade.10 Estas estimativas são específicas a esta população e podem estar ausentes ou ser consideravelmente menores noutras populações. No entanto, a consanguinidade é altamente prevalecente a nível global e os efeitos da consanguinidade podem explicar algumas das diferenças observadas na prevalência de doenças entre as diferentes populações. Os casamentos consanguíneos, definidos como uma união entre indivíduos relacionados como primos em segundo grau ou mais próximos (equivalente a F ⩾0.0156 na sua descendência), foram conservadoramente estimados em 1-10% de prevalência entre 2811 milhões de pessoas a nível global e em 20-50% de prevalência entre 911 milhões.28,29 Além disso, a extensão da consanguinidade consanguínea mesmo em populações consanguíneas pode ter sido subestimada.30 Mais detalhes, incluindo tabelas actualizadas de estudos de consanguinidade global, podem ser encontrados em www.consang.net. O impacto global da consanguinidade consanguínea nas perturbações de início tardio de importância para a saúde pública pode, portanto, ser significativo em termos económicos de saúde. Este efeito pode ser mediado pelo efeito da consanguinidade observada em características fisiológicas importantes como a pressão arterial10 e o colesterol,8 recentemente demonstrado como sendo dois dos mais importantes determinantes do peso global da doença.31 Como a consanguinidade diminui devido ao aumento do movimento populacional e da mistura, a prevalência de doenças de início tardio pode também diminuir, e como as doenças de início tardio comuns estão correlacionadas com a longevidade,32 isto pode influenciar a esperança de vida.