Infecções Fúngicas do SNC: Abordagens de Diagnóstico e Tratamento

As infecções fúngicas do sistema nervoso central (SNC) são relativamente raras, tornaram-se mais comuns com o número crescente de indivíduos imunocomprometidos devido ao vírus da imunodeficiência humana (VIH), terapias imunossupressoras, e transplantes de órgãos.1

Infecções fúngicas do SNC apresentam muitos desafios diagnósticos e terapêuticos e estão associadas a uma elevada taxa de mortalidade. A meningoencefalite criptocócica é a mais comum destas infecções e afecta geralmente doentes com infecção incontrolada pelo VIH. Em 2014, o número global de casos associados ao VIH foi de 223.100 (dos quais cerca de 72,8% ocorreram na África subsaariana), resultando em 181.000 mortes.2

Embora os doentes imunocomprometidos sejam os mais susceptíveis às infecções fúngicas do SNC, também podem ocorrer em doentes imunocompetentes submetidos a procedimentos invasivos como neurocirurgia e em doentes expostos a dispositivos ou fármacos contaminados. Em 2012, por exemplo, 384 pacientes desenvolveram meningite fúngica após injecção com metilprednisolona contaminada por fungos.3 Além disso, a forte exposição a fungos em regiões endémicas pode levar à infecção em indivíduos imunocompetentes.

Características clínicas

Embora as características clínicas “não estejam necessariamente associadas ao grupo taxonómico fúngico… classificando as infecções fúngicas naquelas causadas por , e fungos dimórficos podem ser úteis na orientação do diagnóstico porque cada grupo partilha semelhanças nas apresentações clínicas”, de acordo com uma recente revisão publicada na Lancet Neurology.4

Aspergillus species. As infecções de Aspergillus do SNC são tipicamente causadas por Aspergillus fumigatus e “surgem através da propagação hematogénica dos sítios primários de infecção (principalmente pulmonares) ou de sítios anatómicos contíguos, tais como os seios paranasais”. Embora os sintomas sejam em grande parte inespecíficos, os sinais mais comuns incluem febre, defeitos neurológicos focais, convulsões, estado mental alterado, e falta de resposta a antibióticos de largo espectro. As descobertas predominantes incluem lesões focais ou abcessos cerebrais.

Infecção por SNS com bolores não-aspergilosos mais comumente envolvem mucormicetas, que afectam tipicamente as vias respiratórias. Outros moldes não-aspergilos, tais como Cladophialophora bantiana, Exophiala dermatitidis, e Rhinocladiella mackenziei são causas menos frequentes de infecção do SNC. As características clínicas predominantes da infecção do SNC devido a bolores não-asperigosos incluem abcessos cerebrais e, menos frequentemente, meningite e infecção primária.

Espécies de Cryptococcus. A infecção do SNC devido à espécie Cryptococcus é mais frequentemente causada por Cryptococcus neoformans, com C gattii como causa menos comum, e surge frequentemente de uma infecção pulmonar primária. A meningoencefalite é uma característica típica da infecção por Cryptococcus do SNC. Os sinais e sintomas comuns incluem dor de cabeça, náuseas, vómitos, visão deficiente, estado mental alterado e paralisia do sexto nervo. Em doentes com infecção HIV descontrolada, os sintomas “podem estar ausentes ou subtis antes do início da terapia anti-retroviral; contudo, estes sintomas podem precipitar-se ou agravar-se após uma resposta à terapia antifúngica devido à síndrome inflamatória de reconstituição imunitária após a terapia anti-retroviral”, de acordo com a revisão.

Espécie Candida. As infecções candidatas do SNC são geralmente causadas por Candida albicans, resultam da propagação hematogénica, e estão presentes com meningite evidente. Menos frequentemente, estes casos envolvem meningite crónica, abcessos cerebrais, vasculite com enfartes cerebrais, infecções espinais, ventriculite, e aneurismas micoscóticos. “Assim, a presença de sintomas do SNC deve levantar a suspeita de uma infecção por candida do SNC em pacientes com factores de risco específicos”, declarou a revisão.

Fungos dimórficos. “As infecções do SNC causadas por fungos dimórficos são diversas e os seus sinais e sintomas podem estar associados às características tanto do hospedeiro como dos fungos infecciosos, incluindo variações no neurotropismo e imunossupressão”, escreveram os autores da revisão. A infecção com estas espécies é frequentemente causada pela inalação de esporos em regiões endémicas. As características clínicas predominantes incluem meningite, abcessos cerebrais ou epidurais, lesões da medula espinal, meningoencefalite, e infecção pulmonar primária.

Diagnóstico

Diagnóstico de infecção fúngica do SNC envolve exame microscópico e histopatológico, e testes serológicos tais como:

• Teste do antigénio Galactomannan no LCR mostrou uma sensibilidade de 88% e uma especificidade de 96% para a aspergilose do SNC5
• Teste do antigénio do LCR mostrou uma sensibilidade de 93% e uma especificidade de 100% para a meningite coccidioidal6
• β-Os testes D-glucan do LCR demonstraram 100% de sensibilidade e 98% de especificidade para meningite causada por E rostratum7

Testes moleculares como a reacção em cadeia da polimerase (PCR) podem ajudar a confirmar o diagnóstico, embora a maioria “não esteja normalizada e o conhecimento genómico em rápido crescimento sobre os fungos exija uma cura regular dos dados da sequência”, tal como referido na revisão.8

Os testes de diagnóstico por imagem preferidos para infecções fúngicas do SNC são a tomografia computorizada (TC) e a ressonância magnética (RM), que facilitam a detecção de lesões infecciosas e complicações associadas e podem informar a selecção de intervenções.

Tratamento

Infecções fúngicas do SNC requerem frequentemente tratamento por uma equipa multidisciplinar. O início precoce da medicação antifúngica é crucial, e a escolha da medicação deve basear-se nas suas propriedades farmacológicas e nas provas de apoio disponíveis. Embora o papel dos procedimentos neurocirúrgicos nas infecções fúngicas do SNC não tenha sido bem definido, a biopsia cerebral facilita frequentemente o diagnóstico definitivo.

Para a meningoencefalite criptocócica e a meningite coccidioidal, a inserção de shunt pode ser necessária para reduzir a pressão intracraniana. O “desbridamento cirúrgico precoce pode ser particularmente eficaz em doentes com mucormicose rinocerebral e necroses rapidamente progressivas”, e a ressecção pode ser justificada em “lesões grandes, cerebrais (por exemplo, criptococomas) com efeitos em massa ou lesões em aumento que não são explicadas pela síndrome inflamatória de reconstituição imunitária, ou para verificar o diagnóstico”, explicaram os autores da revisão. A intervenção neurocirúrgica é raramente necessária em infecções do SNC causadas por leveduras ou fungos dimórficos.

Neurologia Conselheira falou com Mindy G. Schuster, MD, MSCE, professor de doenças infecciosas na Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia em Filadélfia, que observou os seguintes desafios e necessitou dos próximos passos no que diz respeito a infecções fúngicas do SNC:

• Muitas vezes, os pacientes que obtêm estas infecções têm o sistema imunitário comprometido – a partir do tratamento do cancro, transplante de órgãos, ou medicamentos de supressão imunitária, e portanto a sua resposta ao tratamento é frequentemente subóptima, a menos que a deficiência imunológica possa ser revertida.
• As infecções são frequentemente difíceis de diagnosticar – enquanto a meningite criptocócica é fácil de diagnosticar pela punção lombar, outras infecções do SNC podem requerer uma biopsia cerebral.
• Há muito menos medicamentos anti-fúngicos disponíveis em comparação com agentes antibacterianos, e uma vez que as infecções fúngicas do SNC são menos comuns do que as infecções bacterianas, há menos estudos sobre os agentes óptimos e a dose e duração da terapia.
• Finalmente, no tratamento de qualquer infecção do SNC, a penetração do medicamento através da barreira hemato-encefálica é preocupante – alguns dos agentes antifúngicos disponíveis são melhores do que outros.

“Para além dos pontos acima, os médicos devem estar atentos ao aparecimento da resistência aos medicamentos antifúngicos, que está a aumentar”, disse o Dr. Schuster. “Áreas de investigação futura o desenvolvimento de novos agentes, novas técnicas de diagnóstico, e estudos sobre droga óptima, dose, e duração”

1. Gavito-Higuera J, Mullins CB, Ramos-Duran L, Chacon CIO, Hakim N, Palacios E. Infecções fúngicas do sistema nervoso central: uma revisão pictórica. J Clin Imaging Sci. 2016;6:24.

li>Rajasingham R, Smith RM, Park BJ, et al. Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis: uma análise actualizada. Lancet Infect Dis. 2017;17(8):873-881.li>Kauffman CA, Malani AN. Infecções fúngicas associadas a injecções de esteróides contaminados. Microbiol Spectr. 2016;4(2).

2. Schwartz S, Kontoyiannis DP, Harrison T, Ruhnke M. Avanços no diagnóstico e tratamento das infecções fúngicas do SNC. Lancet Neurol. 2018;17(4):362-372.

li>Chong GM, Maertens JA, Lagrou K, Driessen GJ, Cornelissen JJ, Rijnders BJ. Desempenho diagnóstico do teste do antigénio galactomanano em líquido cefalorraquidiano. J Clin Microbiol. 2016;54(2):428-431.li>de Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Definições revistas de doença fúngica invasiva da Organização Europeia de Investigação e Tratamento do Cancro/Grupo Cooperativo de Infecções Fúngicas Invasivas e do National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Dis. Infecções Clínicas. 2008;46(12):1813-1821.li>Litvintseva AP, Lindsley MD, Gade L, et al. Utilidade de (1-3)-β-D-glucan teste para diagnóstico e monitorização da resposta ao tratamento durante o surto multiestatal de meningite fúngica e outras infecções. Dis. Clin Infect Dis. 2014;58(5):622-630.li>Prakash PY, Irinyi L, Halliday C, Chen S, Robert V, Meyer W. Bases de dados online para taxonomia e identificação de fungos patogénicos e proposta para uma plataforma de rede de dados dinâmica baseada em nuvens. J Clin Microbiol. 2017;55(4):1011-1024.