Levothyroxine/Liothyronine Combination Therapy and Quality of Life: Is It All about Weight Loss?
Abstract
Objectives: De acordo com uma hipótese, a popularidade da terapia de combinação de levothyroxina (L-T4)/liothyronine (L-T3) está relacionada com a perda de peso. O objectivo deste estudo era detectar uma possível correlação entre a qualidade de vida relacionada com a tiróide (QoL) e a perda de peso em doentes hipotiróides, passando da monoterapia L-T4 para a terapia combinada L-T4/L-T3. Métodos: Num estudo de coorte aberto, todos os doentes hipotiróides encaminhados para a clínica endócrina do Hospital Universitário devido a sintomas persistentes apesar da monoterapia L-T4 adequada (sem outras explicações para os sintomas) foram trocados da monoterapia L-T4 para a terapia combinada L-T4/L-T3 a uma razão de aproximadamente 17/1. Na linha de base e após 3 meses de tratamento, medimos: QoL pelo questionário ThyPRO-39 (ThyPRO-Reported Patient-Reported Outcome), hormonas da tiróide, peso corporal, composição corporal por um DEXA-scan, e função cognitiva através da avaliação do tempo de reacção dos participantes, bem como da memória de trabalho pelo Pacote de Avaliação Computorizada da Califórnia (CalCAP®). A QoL foi reavaliada ao fim de 12 meses. Resultados: Vinte e três pacientes participaram (91% mulheres, idade média de 47 anos). A pontuação composta ThyPRO-39 diminuiu de uma mediana de 54 (quartis: 34, 74) para 15 (11, 28) após 3 meses (p < 0,0001), e 20 (14, 26) após 12 meses, indicando uma melhor QoL. Não houve alteração no peso corporal, nem correlações entre QoL e peso. Houve uma ligeira melhoria na função cognitiva, enquanto que a composição corporal, o ritmo cardíaco e o soro TSH não se alteraram. Conclusão: O nosso estudo em doentes hipotiróides mudou da monoterapia L-T4 para a terapia combinada L-T4/L-T3 mostrou uma melhoria substancial na QoL medida pela ThyPRO-39. Esta melhoria não pôde ser explicada pela perda de peso.
© 2018 European Thyroid Association Published by S. Karger AG, Basel
Introduction
Hipotiroidism is a common disease usually treated with levothyroxine (L-T4) replacement . Ainda assim, 5-10% dos indivíduos com hipotiroidismo não estão satisfeitos com a monoterapia com L-T4, e não consideram que o seu bem-estar anterior seja restaurado . Um tratamento alternativo com terapia combinada com L-T4/liotronina (L-T3) continua a ser controverso, mas é no entanto frequentemente solicitado pelos pacientes. A European Thyroid Association concluiu nas suas directrizes de 2012 que um pequeno grupo de doentes hipotiróides pode beneficiar desta terapia .
Num estudo recente baseado num questionário sobre doentes que receberam terapia combinada com L-T4/L-T3 dessecada ou sintética, descobrimos que 69% dos participantes recordaram ter 6 ou mais sintomas antes do início da terapia combinada com T4/T3, apesar de terem sido bioquimicamente eutróides durante a monoterapia com L-T4 . Noventa e um por cento relataram que a sua queixa principal era o cansaço, enquanto os números correspondentes para doentes hipotiróides não tratados eram 81 e 41% para controlos saudáveis .
Ao comparar os dados do questionário ThyPRO-39 (ThyPRO-Reported Outcome) com dados de base sobre a população em geral, os doentes hipotiróides não tratados têm uma qualidade de vida (QoL) gravemente diminuída. Após o início da monoterapia L-T4, a QoL melhorou bastante; no entanto, continua a diminuir um pouco em comparação com a população geral .
QoL para pacientes que recebem a terapia combinada L-T4/L-T3 também foi estudada utilizando vários questionários, tais como o SF-36 . Contudo, nenhum destes questionários foi específico para o hipotiroidismo.
Tem sido sugerido que a razão para um aumento na QoL relacionada com a terapia combinada de L-T4/L-T3 é a perda de peso . O ganho de peso antes de iniciar a terapia com L-T4 poderia ser uma indicação para iniciar a terapia com L-T4 no hipotiroidismo subclínico ou mesmo a substituição excessiva com L-T4. Um estudo sobre dados dos cuidados primários, investigando tendências no início da terapia com L-T4 e níveis de tirotropina, descobriu que o ganho de peso ou obesidade era um dos sintomas antes do início da terapia com L-T4; contudo, estes sintomas não estavam associados ao tratamento excessivo após 5 anos .
Overter os doentes com hipotiroidismo perdem principalmente massa corporal magra quando iniciados numa monoterapia subsequente com L-T4 . No entanto, desconhece-se se o padrão é o mesmo para os pacientes que mudam da monoterapia L-T4 para a terapia combinada L-T4/L-T3. O objectivo deste estudo foi testar uma potencial correlação entre perda de peso e melhoria da QoL, utilizando o questionário ThyPRO-39 específico da tiróide numa coorte de pacientes que trocaram a monoterapia L-T4 pela terapia combinada L-T4/L-T3 devido a sintomas persistentes na monoterapia L-T4.
Materiais e Métodos
Concebemos um estudo de coorte de rótulo aberto, realizado de Dezembro de 2014 a Junho de 2015. Todos os pacientes aplicáveis (ver critérios de inclusão e exclusão abaixo) encaminhados para a clínica endócrina do nosso Hospital Universitário foram incluídos. Os participantes foram vistos em 2 visitas de estudo: uma antes do tratamento (linha de base), e uma após 3 meses de tratamento. Cada visita incluiu uma entrevista clínica e testes clínicos. Além disso, foi enviado um questionário de acompanhamento em linha sobre QoL aos pacientes aproximadamente 12 meses após o início do tratamento.
Critérios de inclusão
-
página entre 18 e 80 anos
/li>
- p> ser capaz de ler e compreender dinamarquês/li>
- p>p>diagnóstico de hipotiroidismo evidente com soro TSH (S-TSH) acima da gama normal (> 4.0 mU/L) e soro T4 (S-T4) abaixo da gama normal (< 70 nmol/L) no momento do diagnóstico
- p>stable e normal S-TSH em monoterapia L-T4 durante pelo menos 6 meses antes da inclusão
- p>p>self-reportado consistentemente reduzido QoL após o diagnóstico de hipotiroidismo comparado com antes, apesar do tratamento bioquimicamente adequado com L-T4
Critérios de Exclusão
- p> gravidez ou gravidez planeada para o próximo ano
-
comorbidade que poderia explicar os sintomas, e.g., depressão
- p>níveis anormais de vitamina D, hemoglobina, cálcio, cobalamina, testes de função hepática e renal, glucose no sangue, ou um teste de estimulação insuficiente da corticotropina
Os participantes foram tratados com terapia combinada L-T4/L-T3 a uma dose de aproximadamente 17/1, calculada para cada participante, com base na sua dose de L-T4 antes do estudo. Foram utilizados comprimidos quebráveis de 5-µg de L-T3 (Farmácia Glostrup, Glostrup, Dinamarca), administrados duas vezes por dia: aproximadamente um terço da dose de L-T3 pela manhã juntamente com L-T4 e os restantes dois terços da L-T3 à hora de deitar.
Resultados
O resultado primário foi a alteração da QoL específica da tiróide e a sua correlação com a alteração do peso corporal. Os resultados secundários incluíram impactos na frequência cardíaca, composição corporal e função cognitiva.
Parâmetros clínicos
QoL foi medida por uma versão online do ThyPRO-39 . O questionário foi respondido em casa antes de cada visita e 12 meses após o início do tratamento. Utilizámos as 9 assinaturas da ThyPRO-39 (Fig. 1). Cada pontuação foi construída pela soma dos itens relevantes e transformação linear para um intervalo de 0-100, onde 100 indicava a maioria dos sintomas/impacto na QoL . As pontuações, para além da pontuação dos sintomas físicos hipotiróides, foram resumidas como a pontuação composta ThyPRO.
Fig. 1.
Diagrama de radar apresentando a pontuação média da ThyPRO composta de QoL de todas as 3 medições da população do estudo.
P>Peso foi medido num estado não rápido em ambas as visitas. O ritmo cardíaco foi medido após 20-40 minutos de repouso. A composição corporal foi avaliada por um scan de Absorptiometria de Raio-X de corpo inteiro (DEXA-scan; Hologic®, Marlborough, MA, EUA) e analisada como gordura corporal total (%), gordura corporal (kg), e massa corporal magra (kg).
Um programa de computador foi utilizado para examinar a função cognitiva: Pacote de Avaliação Computorizada da Califórnia (CalCAP®; Eric N. Miller, Palm Springs, CA, EUA). A bateria de testes consistiu em 4 tarefas, todas elas avaliando tempos de reacção simples, enquanto que as tarefas 3 e 4 também avaliaram a memória de trabalho. Medimos o tempo médio de reacção (MRT) a um estímulo, neste caso, o aparecimento de um número num ecrã. Para as tarefas 2, 3, e 4, a taxa de erro (ER = / número total de tarefas ) foi calculada a fim de analisar a exactidão.
Amostras de sangue sem jejum foram colhidas entre as 8 e 10 da manhã, na linha de base, após 1 mês de tratamento, e após 3 meses de tratamento. Os participantes foram autorizados a tomar os seus medicamentos antes de cada visita. Os níveis de soro TSH, T4 e T3 gratuitos foram medidos através de quimioluminescência directa (ADVIA Centaur XP® Immunoassay Systems; Siemens, Berlim, Alemanha). Uma alteração em S-TSH de mais de 1,0 mU/L ou S-TSH fora do intervalo de 0,35-4,0 mU/L na medição de 1 mês levou a um ajustamento da dose de L-T4.
O estudo foi aprovado pelo Comité de Ética Científica Regional (No. H-3-2014-102) e pela Agência Dinamarquesa de Protecção de Dados (No. HEH-2014-03189, I-Suite No. 03169).
Análises Estatísticas
Testamos a normalidade utilizando parcelas de quantil-quantil (parcelas Q-Q). O teste t foi usado para variáveis normalmente distribuídas e o teste Wilcoxon foi usado para dados enviesados. Os testes de correlação foram realizados através do teste de correlação de ordem de classificação de Spearman.
QoL na população do estudo também foi comparado com dados de 2 populações de referência previamente publicadas: a população geral dinamarquesa e uma amostra de doentes hipotiróides recentemente diagnosticados . Para estas comparações, foi aplicado o teste t de Student. Um valor p de 2 lados ≤0.05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
Trinta e um pacientes foram examinados. No total, 23 participantes completaram ambas as visitas de estudo (Fig. 2). As características de base são apresentadas no Quadro 1. Após o período de estudo de 3 meses, 4 participantes não registaram qualquer melhoria na QdV, e o tratamento foi interrompido. No entanto, todos os participantes, incluindo os fora do tratamento, foram incluídos na análise de seguimento de 12 meses.
Tabela 1.
Características de base dos pacientes hipotiróides tratados com terapia combinada L-T4/L-T3
Fig. 2.
Fluxograma dos participantes no estudo de doentes hipotiróides tratados com a terapia combinada L-T4/L-T3.
Resultado primário
Os resultados de QoL para o nosso grupo de estudo (medidos pela ThyPRO-39) são mostrados na Tabela 2. Em comparação com a linha de base, as pontuações compostas ThyPRO-39 de 3 meses melhoraram substancialmente (p < 0,001) e permaneceram significativamente melhores no seguimento de 12 meses (n = 21, p < 0,001; Tabela 2; Fig. 1). Contudo, houve um ligeiro agravamento da pontuação composta ThyPRO-39 dos 3 meses para os 12 meses de medições (p = 0,03).
Tabela 2.
QoL medida pelas pontuações ThyPRO-39 (0-100; pontuações superiores representam pior QoL) em pacientes hipotiróides tratados com terapia combinada L-T4/L-T3
Foi observado um padrão semelhante para sintomas físicos hipotiróides e outras escalas ThyPRO-39 (Tabela 2; Fig. 1). A maior melhoria foi encontrada na escala de vida diária prejudicada, de uma pontuação mediana de 63 para uma pontuação mediana de 6 após 3 meses de tratamento (p < 0,001).
A alteração mediana do peso corporal entre a linha de base e a medição de 3 meses foi de -0,45 kg (quartis: -1,2, 0,7); contudo, a diminuição não foi significativa (p = 0,245). Com base num SD de 1,8 kg em peso delta, estava presente uma potência de 90% para detectar uma diferença mínima relevante de 1,75 kg.
ThyPRO-39 pontuações compostas e peso não correlacionados na linha de base (p = 0,536) ou na medição de 3 meses (p = 0,620). Da mesma forma, as alterações nas pontuações compostas ThyPRO-39 e no peso não se correlacionaram (p = 0,490). Além disso, não houve correlação entre as pontuações compostas ThyPRO-39 de 3 meses e a alteração no peso (p = 0,143).
Secondary Outcomes
From baseline to the 3-month visit, o S-TSH não se alterou significativamente (p = 0,08). Como esperado, os níveis livres de T3 aumentaram e os níveis livres de T4 diminuíram (Tabela 3).
Tabela 3.
Medições de peso e hormonas em doentes hipotiróides tratados com terapia combinada L-T4/L-T3
ThyPRO-39 pontuações compostas e S-TSH não se correlacionaram, nem na linha de base (p = 0.471) ou na medição de 3 meses (p = 0,199), ou quando se observam alterações nestes parâmetros ao longo do tempo (p = 0,879).
A pontuação composta ThyPRO-39 da linha de base correlacionada com a linha de base T3 livre (rs = 0,481; p = 0,02), indicando que níveis T3 livres mais elevados estavam associados a valores mais elevados de ThyPRO, ou seja QoL mais pobre. Não houve correlação para a medição de 3 meses (p = 0,8). Houve uma correlação negativa entre a alteração da pontuação composta ThyPRO-39 e a alteração dos níveis livres de T3 (rs = -0,425; p = 0,049): a maior diminuição da ThyPRO, ou seja, a maior melhoria da QdV, foi associada ao menor aumento dos níveis livres de T3.
Como para a função cognitiva, foram observadas algumas alterações. A MRT mediana foi mais baixa após 3 meses (Quadro 4), embora apenas significativamente para a tarefa 3 (p = 0,03). Em relação à ER, houve uma redução, ou seja, uma melhoria, nas tarefas 2 e 3 (p = 0,01 e p = 0,02). As pontuações compostas ThyPRO-39 não se correlacionaram com alterações quer no MRT quer no ER.
Tabela 4.
Parâmetros clínicos em doentes hipotiróides tratados com terapia combinada L-T4/L-T3
Composição corporal e frequência cardíaca não se alteraram durante os 3 meses de terapia combinada (Tabela 4). Além disso, a frequência cardíaca e os níveis de S-TSH não se correlacionaram, nem na linha de base nem ao comparar alterações ao longo do tempo.
Discussão
Neste estudo sobre 23 pacientes que passaram da terapia combinada de L-T4 para L-T4/L-T3, observámos uma QoL substancialmente melhorada, medida pela ThyPRO-39 após 3 meses, que se manteve presente no seguimento de 12 meses. Também observámos uma melhoria da função cognitiva ao fim de 3 meses. Não houve perda de peso significativa, e não encontramos nenhuma correlação entre peso e QoL, ou entre alterações nos níveis da hormona tiróide e QoL.
Num ensaio aleatório controlado (RCT), Appelhof et al. encontraram uma correlação entre perda de peso e satisfação com o tratamento num grupo de terapia combinada L-T4/L-T3. Contudo, os participantes receberam doses mais elevadas de L-T3 (relação 5: 1) do que o recomendado (relação 13: 1-20: 1) , e tiveram uma diminuição significativa em S-TSH (de 1,0 para 0,07, p < 0,01) e um aumento na frequência cardíaca de 3,9 bpm em comparação com a linha de base, sugerindo um tratamento excessivo. Em comparação, administrámos a razão fisiológica de 17: 1 de L-T4:L-T3 e registámos um S-TSH estável e frequência cardíaca.
No nosso estudo utilizámos o ThyPRO, um questionário bem validado desenvolvido especificamente para pacientes com doença da tiróide, pela primeira vez num estudo centrado na QoL em pacientes tratados com L-T4 com sintomas persistentes tratados com terapia combinada L-T4/L-T3. Utilizámos a forma curta ThyrPRO-39, que é fácil de aplicar em ambientes científicos. Não encontramos qualquer perda de peso e não conseguimos reproduzir a correlação entre as pontuações compostas ThyPRO-39 e o peso. Assim, a melhoria na QoL não pode ser atribuída à perda de peso. Isto está de acordo com o nosso estudo anterior comparando a terapia combinada L-T4/L-T3 com a monoterapia L-T4 num desenho cruzado aleatório no qual a terapia combinada L-T4/L-T3 resultou num aumento da QoL (questionário SF-36) e nenhuma perda de peso. Encontrámos, contudo, uma correlação entre a pontuação composta ThyPRO-39 da linha de base e T3 livre da linha de base (rs = 0,481; p = 0,02), indicando que níveis mais elevados de T3 livre estavam associados a QoL mais pobre, e que aqueles com o menor aumento tinham o maior aumento de QoL. Isto poderia ser um erro de tipo 1, mas também poderia ser um argumento para refutar a alegação de que níveis elevados de T3 livre são essenciais para uma QoL óptima .
A existência de um subgrupo de doentes hipotiróides sem um bom desempenho na QoL, e a sua potencial resposta positiva à terapia combinada L-T4/L-T3, pode ter uma explicação na presença de polimorfismos que alteram o metabolismo das hormonas da tiróide. Num grande estudo populacional que incluiu 552 participantes do Reino Unido, 16% dos participantes tinham um polimorfismo na codificação do gene da deiodinase 2 (DIO2) para a enzima, facilitando a desodinação de T4 para T3. Houve uma associação entre a presença do polimorfismo e a pior QoL de base, medida através do Questionário Geral de Saúde 12 (GHQ-12). Além disso, houve uma melhoria maior para este grupo em comparação com aqueles sem o polimorfismo . Outro estudo recente do nosso grupo de 44 pacientes hipotiróides também mostrou que os pacientes com polimorfismos tanto no DIO2 como na hormona da membrana celular da tiróide – os genes de transporte de monocarboxilato facilitador (MCT10) tinham uma preferência significativamente maior pela terapia de combinação L-T4/L-T3 . Não foram realizados testes genéticos no grupo de doentes actual.
Devido à ausência de um grupo de controlo neste estudo, não se pode excluir um potencial efeito placebo/nocebo. No entanto, vimos uma melhoria da QoL na pontuação composta ThyPRO-39 em 72%. Tal grau de melhoria é muito superior ao efeito placebo estimado de 35% relatado na literatura . Além disso, a melhoria persistente observada na pontuação ThyPRO-39 no seguimento de 12 meses apoia um verdadeiro efeito.
Comparado com os dados de referência da população em geral, bem como de pacientes hipotiróides recém-diagnosticados e pacientes hipotiróides tratados com 6 meses de monoterapia L-T4 , a população do estudo actual teve pontuações de ThyPRO-39 substancialmente piores na linha de base em todas as escalas de referência disponíveis (ver Quadro 2 e Fig. 3 para dados de estudos anteriores para comparação). Isto sublinha que a população com que estamos a trabalhar é altamente sobrecarregada por sintomas, de acordo com os resultados de estudos anteriores .
Fig. 3.
Pontuação média ThyPRO composta da QoL da população do estudo na linha de base (a) e no seguimento de 12 meses (b) em comparação com as pontuações de referência disponíveis para a população em geral (a, b), bem como pacientes hipotiróides recém-diagnosticados no estado não tratado (a) e 6 meses após o início da monoterapia com L-T4 (b) .
No seguimento de 12 meses, os pacientes apresentaram piores sintomas físicos de hipotiroidismo em comparação com a população geral, mas apenas pequenas diferenças em todas as outras escalas comparáveis. Quanto aos doentes hipotiróides tratados com 6 meses de monoterapia L-T4, não foram encontradas diferenças em relação ao cansaço, queixas cognitivas, depressividade, susceptibilidade emocional, ou vida social prejudicada; foram encontradas pontuações ligeiramente piores para a população do estudo sobre os sintomas hipotiróides, ansiedade, vida diária prejudicada, e impacto geral na QoL. A nossa população do estudo nunca alcança tão bons resultados de QoL como a população em geral. Contudo, na medição de 12 meses, para várias escalas, a terapia combinada L-T4/L-T3 conseguiu trazer a nossa população do estudo ao mesmo nível que os doentes hipotiróides tratados com 6 meses de monoterapia L-T4 , embora a nossa população do estudo tivesse uma QoL de base pior que os doentes hipotiróides recém-diagnosticados .
Uma desvantagem deste estudo é o pequeno tamanho da amostra seleccionada. Além disso, para um tratamento RCT óptimo, deve (se possível) ser considerada a necessidade de um tratamento personalizado para evitar tratamentos excessivos, especialmente em pacientes mais idosos, e a consideração dos factores dietéticos e nutricionais que influenciam a função tiroideia (tais como iodo, selénio, e vitamina D). Além disso, uma dose baixa de libertação lenta de T3, óptima em combinação com T4, seria o medicamento ideal a utilizar em vez do complicado regime de dose utilizado neste estudo.
Este estudo foi realizado num grupo altamente seleccionado com sintomas graves e persistentes, incluindo assim apenas pacientes potencialmente adequados para a terapia combinada L-T4/L-T3. Num grupo seleccionado como este, pode haver um risco de enviesamento. No entanto, podemos ser capazes de detectar um efeito na QoL, que desapareceria numa grande população de estudo heterogénea.
Conclusões
Pacientes com Hipotiroidismo insatisfeitos com a sua monoterapia L-T4 foram trocados da monoterapia L-T4 para a terapia combinada L-T4/L-T3, resultando numa melhoria substancial na QoL após o período de tratamento de 12 meses. Além disso, os participantes alcançaram pontuações de QoL semelhantes às dos pacientes hipotiróides tratados com 6 meses de monoterapia com L-T4, embora não tenham atingido o mesmo nível que a população em geral. Não encontramos nenhuma perda de peso significativa durante o estudo e nenhuma correlação entre as alterações de peso e a QoL. Assim, a melhoria na QoL pareceu não ser influenciada pela perda de peso. Verificou-se também uma melhoria na função cognitiva, embora apenas em algumas das tarefas, e não se correlacionou com a QoL. Além disso, a terapia de combinação L-T4/L-T3 não parece alterar a composição corporal durante a terapia de curto prazo.
O grande aumento da QoL sugere que o tópico da terapia de combinação L-T4/L-T3 continua a ser altamente relevante e requer mais estudos de RCT.
Declaração de divulgação
Nenhum dos autores tem quaisquer conflitos de interesse a declarar.
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Contactos do Autor
Birte Nygaard
Departamento de Endocrinologia, Hospital Herlev
Universidade de Copenhaga, Herlev Ringvej 75
DK-2730 Herlev (Dinamarca)
E-Mail [email protected]
Artigo / Detalhes da Publicação
Receivida: 16 de Março de 2018
Aceito: 24 de Maio de 2018
Publicado online: 13 de Julho de 2018
Data de lançamento da revista: Outubro de 2018
Número de páginas impressas: 8
Número de Números de Figuras: 3
Número de Quadros: 4
ISSN: 2235-0640 (Impressão)
eISSN: 2235-0802 (Online)
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