Licoproteína IIb/IIIa inibidores do choque cardiogénico complicando o enfarte agudo do miocárdio: uma revisão sistemática, meta-análise, e meta-regressão
p>A nossa meta-análise mostrou que entre os pacientes com choque cardiogénico complicando o enfarte do miocárdio, o uso de adjuvantes GPI pode ser simultaneamente eficaz e seguro. No total, a mortalidade em 30 dias e 1 ano foi reduzida para quase metade com a utilização de GPI, em comparação com o tratamento padrão apenas. A coorte de pacientes que não receberam um IABP foi a que mais beneficiou da utilização de GPI. No entanto, esta redução da mortalidade a curto prazo parecia ser mais importante antes do ano 2000, uma vez que este benefício desapareceu se apenas os estudos mais recentes fossem analisados. O tratamento adjuvante GPI foi associado de forma semelhante ao sucesso angiográfico: houve um aumento de 2 vezes nas probabilidades de se conseguir um fluxo TIMI 3 após a PIC neste grupo. Além disso, o uso de GPI adjuvante aos cuidados padrão mostrou um bom perfil de segurança, uma vez que não aumentava o risco de grandes hemorragias.
Todos os estudos excepto um (Prague-7) foram de natureza observacional. Nestes estudos, o uso de GPI e a estratégia de revascularização estavam ao critério do operador e variavam em função do tempo e da configuração. Estudos mais antigos incluíram um baixo número de pacientes com ICP com implante de stent; como num estudo, apenas a angioplastia com balão representava 57% de todas as ICP. A maioria da dupla terapia antiplaquetária consistia em ticlopidina ou clopidogrel mais aspirina . Até 2011, as doses de carga antiplaquetária consistiam em aspirina e/ou clopidogrel . Mais recentemente, o prasugrel ou uma dose de carga de ticagrelor era utilizado principalmente concomitantemente com a aspirina. O Abciximab era administrado como um bolo seguido de infusão contínua. Apenas uma pequena proporção de pacientes foi tratada com um GPI que não o abciximab . O ensaio Prague-7 diferiu destes estudos observacionais pelo facto de um grupo ter sido aleatorizado para receber a administração inicial de abciximab adjuntivo à terapia padrão, enquanto no grupo de controlo, o abciximab foi administrado se considerado necessário pelo operador . Este estudo incluiu não só pacientes em choque cardiogénico, mas também pacientes em risco de evoluir para choque cardiogénico; de facto, apenas 47 dos 80 pacientes incluídos foram considerados classe Killip-Kimbal IV . Kanic et al. também incluíram pacientes ressuscitados de morte súbita (161 em 261 pacientes), não só pacientes em choque cardiogénico . Ver Quadro 1 para mais detalhes. Apesar das diferentes definições de choque cardiogénico, todos os pacientes incluídos foram considerados criticamente doentes.
Uma análise de 2005 a 2013 mostrou uma redução na utilização do IGP de 76 para 53% , e outro estudo mostrou uma diminuição semelhante de 93% em 2010 para 44% em 2014 . A bivalirudina e os novos inibidores P2Y12 (prasugrel/ticagrelor) foram utilizados com menos frequência no grupo GPI. No entanto, numa análise multivariável, o ano de admissão não foi um preditor de pior resultado . Os doentes mais jovens sem necessidade de apoio do IABP ou intubação orotraqueal eram mais susceptíveis de receber tratamento abciximab . Não foram observadas diferenças entre os grupos relativamente à ventilação invasiva e ao apoio do IABP. Finalmente, não podemos fazer suposições relativamente à terapia médica padrão, uma vez que esta não foi detalhada em nenhum dos estudos incluídos.
Antoniucci et al. sugeriram que o benefício clínico da GPI não estava relacionado com a patência da artéria relacionada com o enfarte, uma vez que não havia benefício em eventos relacionados com a reoclusão dos vasos, tais como a reinfartação ou a necessidade de revascularização repetida. Além disso, a maioria dos óbitos era devida a falência ventricular refratária, independentemente de um vaso patenteado. Foi feita a hipótese de que o abciximab previne a IM recorrente não só através da sua potente actividade antiplaquetária mas também devido aos seus possíveis efeitos anti-inflamatórios , permitindo uma rápida recuperação da função vascular coronária na microcirculação . O efeito positivo na microvasculatura coronária é mediado pela inibição da interacção directa de plaquetas e leucócitos com endotélio reperfundido, juntamente com uma diminuição da embolização distal dos agregados plaquetários O abciximab também permite uma recuperação mais rápida do movimento da parede regional e da função ventricular . Isto é crítico em pacientes com choque cardiogénico e pode, em parte, explicar os melhores resultados em mortalidade que encontrámos.
Embora os nossos resultados, é difícil apoiar sem reservas o uso adjunto rotineiro de GPI em pacientes com choque cardiogénico na era dos novos inibidores P2Y12 e novas estratégias de revascularização, uma vez que estavam subrepresentados nesta meta-análise. Procurámos ultrapassar esta desvantagem realizando uma análise de sensibilidade excluindo estudos que incluíam doentes antes de 2000. Escolhemos esta linha temporal devido à publicação do ensaio de SHOCK em 1999. Este ensaio foi o primeiro estudo prospectivo randomizado em choque cardiogénico. A revascularização precoce de emergência com revascularização do miocárdio ou ICP foi comparada com uma estratégia de estabilização médica inicial com terapia medicamentosa e IABP. A taxa de mortalidade aos 6 meses foi significativamente melhorada no grupo de revascularização precoce, embora não tenha sido notada diferença na mortalidade em 30 dias . Teve forte impacto nos cuidados clínicos na IM complicada pelo choque cardiogénico, uma vez que a revascularização precoce não era um tratamento clínico padrão antes disso . De facto, a vantagem conferida pelo GPI na mortalidade a curto prazo desapareceu após a exclusão de estudos mais antigos, mantendo ao mesmo tempo o benefício de sobrevivência a longo prazo. Ainda assim, a utilização IV de GPI e o seu rápido início de acção podem denotar uma vantagem importante para a sua utilização neste contexto. O novo cangrelor inibidor IV P2Y12 está a mostrar bons resultados em pacientes com choque cardiogénico, mas ainda há muito a esclarecer sobre a sua utilização .
Impacto do uso de GPI na mortalidade
Concorda com os nossos resultados mostrando um impacto positivo no prognóstico, quatro outros estudos constataram que a terapia com abciximab melhora o resultado de 30 dias de ICP primária no choque cardiogénico . Outros estudos, que não foram incluídos na análise, também apoiam o benefício do uso adjuvante de GPI na mortalidade hospitalar e em 30 dias. Num estudo maior, contudo, a utilização do abciximab não foi um preditor de morte após ajustamento multivariável . O único ensaio randomizado controlado incluído na análise actual (estudo Prague-7) não mostrou benefício do abciximab pré-procedimento de rotina quando comparado com o uso selectivo (35% dos pacientes do grupo de controlo) durante a intervenção . Muitos factores podem contribuir para isso. Primeiro, o estudo permitiu a inclusão de pacientes não só em choque cardiogénico, mas também em risco de choque cardiogénico. Em segundo lugar, testou a utilização inicial de rotina do abciximab. Terceiro, o uso selectivo do abciximab, quando considerado necessário pelo operador, foi permitido no grupo de controlo. Da mesma forma, o ensaio ADMIRAL também não mostrou benefício do uso de GPI em choque cardiogénico no resultado combinado de morte, reinfarto, ou revascularização urgente de vasos-alvo . Quanto aos resultados a longo prazo, embora 1 estudo tenha mostrado que a utilização do abciximab não foi um preditor independente de morte no seguimento de 1 ano, 2 outros mostraram resultados consistentes com uma melhor sobrevivência no 1 ano previsto pelo GPI .
A mortalidade geral, de 30 dias e de 1 ano foi reduzida para quase metade no grupo GPI na nossa meta-análise. Isto pode ser explicado, em parte, pela elevada potência, rápido início de acção e via IV de administração: estas características oferecem-lhe um papel especial em pacientes instáveis. Até agora, os inibidores de P2Y12 mais comuns, excepto o cangrelor, só se encontravam disponíveis sob a forma de comprimidos. Assim, no contexto do choque, muitos pacientes podem não ter uma via oral patenteada e, mesmo que tenham, a gastroparese e a absorção retardada podem prejudicar a eficácia destes medicamentos antiplaquetários; além disso, estes medicamentos têm normalmente um tempo mais longo para o início da inibição das plaquetas, mesmo em pacientes estáveis. Um relatório mostrou que em doentes comatosos após uma paragem cardíaca submetida a ICP, a carga de clopidogrel não afectou significativamente a função plaquetária durante as primeiras 48 h. Isto contrastou com o eptifibibatido, que produziu uma profunda inibição plaquetária .
Sucesso angiográfico: Fluxo TIMI 3 após PCI
Os nossos resultados mostraram que o uso de GPI adjunto à terapia padrão estava associado a um aumento de 2 vezes na probabilidade de alcançar o fluxo TIMI 3 após PCI. Com excepção do ensaio Prague-7, que não encontrou diferenças no fluxo de TIMI após a ICP entre grupos, todos os estudos que relatam estes dados são concordantes com os nossos resultados (73-79% no grupo GPI vs. 55-65% no grupo de cuidados padrão) . Estes resultados reforçam a eficácia do GPI neste contexto, uma vez que a maioria dos estudos incluiu pacientes cujo GPI foi prescrito a critério do operador. Isto significa provavelmente, de acordo com as recomendações das directrizes reais, que a maioria dos pacientes que receberam GPI tinham uma carga trombótica mais elevada e, mesmo assim, o fluxo TIMI 3 após a ICP era mais provável neste grupo.
Pontos finais de segurança: efeito sobre hemorragias importantes
Na nossa meta-análise, a GPI mostrou um bom perfil de segurança. Apesar dos diferentes critérios de definição de hemorragia grave, os relatórios de hemorragia grave variaram de 1 a 10% no grupo GPI e 3 a 12,5% no grupo de tratamento padrão. Havia coerência entre os estudos de que a utilização de GPI não aumentava o risco de grandes hemorragias em comparação com o tratamento padrão . Embora teoricamente a utilização de GPI adjuvante pudesse contribuir para o aumento do risco de hemorragia, uma consideração importante pode ser o facto de a maioria dos estudos incluir pacientes tratados com GPI ao critério do operador. Na nossa meta-análise, não foi notada qualquer diferença entre grupos relativamente à idade; outros factores importantes de risco de hemorragia e comorbilidades podem ter variado entre grupos e foram provavelmente considerações importantes nas decisões dos operadores. Isto pode induzir um viés de selecção que não fomos capazes de controlar. Além disso, pequenas diferenças nas definições de hemorragia maior variaram entre estudos e não foram relatadas hemorragias menores em todos os estudos incluídos.
Limitações
A maioria dos estudos incluídos tinha um desenho observacional, e houve também algumas diferenças menores nos critérios de inclusão para cada estudo, incluindo heterogeneidade nas definições de choque cardiogénico e inscrição de pacientes admitidos com paragem cardíaca mas não com choque. A maioria dos estudos foi também realizada na era do clopidogrel e pode reflectir diferentes padrões de cuidados, não só no que diz respeito à terapia antiplaquetária, mas também às estratégias de revascularização e angioplastia. Procurámos ultrapassar algumas destas limitações através da realização de uma análise de sensibilidade. Se estes resultados seriam ou não replicados no contexto do uso generalizado de inibidores P2Y12 mais potentes com um início de acção mais rápido é ainda desconhecido.