Mecanismos de acção da metformina: Dentro e fora do intestino

Cem anos decorreram desde que se descobriu que a guanidina, um composto precursor de biguanídeos e portanto de metformina, tinha um efeito de diminuição do glucose-baixo em animais vivos1. Neste estudo histórico, Watanabe1 não se propôs a identificar agentes que diminuem a glucosidade, mas sim a compreender o mecanismo subjacente ao desenvolvimento de tetanídeos em animais que foram submetidos a paratiroidectomia. Watanabe1 concluiu que a guanidina é um factor patogénico responsável pela tetânica, porque a sua administração em coelhos resultou em cãibras musculares “semelhantes à tetania” associadas a baixos níveis de glicose no sangue. Desde esta descoberta serendipital de um agente que diminui a glucosidade, que ocorreu 3 anos antes da descoberta da insulina, foram propostos vários mecanismos para a forma como os biguanídeos exercem os seus efeitos. Apesar do tempo decorrido, no entanto, ainda não se conseguiu obter um quadro completo da acção farmacológica da metformina, o medicamento antidiabético mais amplamente administrado.

Metformina é considerada como exercendo a sua acção antidiabética primária através da supressão da gluconeogénese no fígado2, 3. Até à data, foram identificados dois alvos moleculares chave da metformina, ambos localizados em mitocôndrias (Figura 1)2, 4. A metformina inibe assim a função do complexo respiratório mitocondrial I, o que leva a um aumento da proporção celular de adenosina monofosfato (AMP) para adenosina trifosfato (ATP) como resultado de uma redução na eficiência da produção de ATP. Este aumento na razão AMP:ATP desencadeia a activação da proteína quinase activada por AMP (AMPK), que tem uma variedade de efeitos sobre o metabolismo energético, incluindo a desregulação da expressão dos genes gluconeogénicos2. Pensa-se que o aumento da concentração de AMP também inibe a actividade da adenilato ciclase5, um importante mediador da acção do glucagon, e assim, por sua vez, também resulta na inibição da gluconeogénese. O segundo alvo da metformina nas mitocôndrias é a mitocondrial glicerol-3-fosfato desidrogenase4, que desempenha um papel fundamental no vaivém de glicerofosfato. Este vaivém de oxidação entre o citosol e as mitocôndrias é necessário para a produção da forma oxidada de coenzimas necessárias para reacções bioquímicas, tais como nicotinamida adenina dinucleótido em reacções gluconeogénicas. A metformina inibe a actividade da mitocondrial glicerol-3-fosfato desidrogenase, o que resulta na supressão das reacções gluconeogénicas, incluindo a conversão do lactato em piruvato4. Estes vários resultados bioquímicos, juntamente com os resultados das análises glucose-clamp3, indicam que o fígado é o principal órgão alvo da metformina na circulação.

A meia-vida da metformina administrada oralmente no sangue é tão curta como 3-4 h. Este rápido desaparecimento da metformina da circulação parece inconsistente com a duração do efeito de diminuição do glucose-dinucleótido geralmente reconhecido pelos clínicos. Em contraste, a metformina administrada oralmente permanece no tracto gastrointestinal durante um tempo substancialmente mais longo, um fenómeno pensado por alguns investigadores para explicar a diferença entre a meia-vida da metformina no sangue e o curso temporal aparente da sua acção clínica. Em 1968, Czyzyk et al.6 mostraram que a administração de butil-biguanida (buformina) em cães atenuou o aumento dos níveis de glicose no sangue durante a infusão de glicose de um cateter colocado no duodeno e aumentou a quantidade de glicose não absorvida recuperada no intestino delgado distal. Concluíram assim que a supressão da absorção da glicose pelo intestino poderia explicar não só o efeito de diminuição do glucose-baixo do sangue, mas também o efeito anti-obesidade e os efeitos adversos gastrointestinais desta classe de medicamentos. Embora a inibição da absorção da glucose pelo intestino já não seja reconhecida como um mecanismo principal subjacente ao efeito de diminuição do glucose-lowering da metformina, os avanços na tecnologia de imagem mostraram que a metformina influencia a manipulação da glucose no intestino humano. Verificou-se assim, mais uma vez por acaso, que a acumulação no cólon de fluorodeoxiglicose marcada com 18F, um derivado não metabolizável da glucose, é acentuadamente aumentada após a administração de metformina (Figura 2)7. Enquanto que tanto o mecanismo subjacente como o significado desta observação para o metabolismo da glucose ainda estão por determinar, esta descoberta sugere de facto que a metformina afecta a manipulação da glucose no cólon.

Um ensaio clínico recente forneceu fortes evidências de que a metformina que permanece no intestino exerce um efeito de diminuição do glucose-brilhante. Este ensaio da fase 2 mediu as concentrações sanguíneas e os efeitos terapêuticos tanto da metformina de libertação prolongada – que se encontra no mercado em vários países, incluindo os EUA e algumas nações europeias – como da metformina de libertação retardada (Met DR)8 recentemente desenvolvida. Met DR é formulada para ser libertada lentamente no intestino e para ser absorvida da região do intestino que compreende o jejuno distal até ao cólon. A biodisponibilidade do Met DR é assim baixa, e a sua absorção é de ~50% da da metformina de libertação prolongada. O efeito de diminuição do glucose-baixo do Met DR, contudo, foi considerado semelhante ao da mesma dose de metformina de libertação prolongada, apoiando a noção de que a metformina reduz os níveis de glucose no sangue não só através de uma acção na circulação, mas também através de uma acção no intestino.

Como é que a metformina pode alcançar tal efeito intraintestinal? Duca et al.9 demonstraram uma acção de metformina pré-absorvente no intestino mediada pelo sistema nervoso central. A administração de metformina através de um cateter colocado no lúmen duodenal de ratos resultou numa supressão acentuada da produção de glicose hepática em associação com a activação de AMPK nas células duodenais. A expressão de uma forma negativa dominante de AMPK nas células duodenais ou a administração quer de um antagonista do receptor do peptídeo 1 do tipo glucagon quer de um inibidor da proteína quinase A impediram este efeito da metformina na produção de glucose, sugerindo que o efeito é mediado por uma via do peptídeo 1 da proteína quinase A do tipo AMPK. A atenuação da produção de glucose hepática pela administração intraduodenal de metformina foi também evitada pela inibição da sinalização por ramos aferentes ou eferentes do nervo vago, ou pela supressão da actividade do núcleo do tracto solitário, um núcleo relé do vago, sugerindo que este efeito da metformina é mediado por um eixo do fígado do sistema nervoso central do duodeno e retransmitido pelo nervo vago. Enquanto alguns elos ainda por preencher, tais como a ligação mecanicista do AMPK duodenal à sinalização do peptídeo 1 tipo glucagon, este estudo descobriu um papel anteriormente não reconhecido do duodeno na acção da metformina. A descoberta de que o pequeno Met DR é libertado no duodeno, contudo, também sugere que a metformina é capaz de exercer a sua acção antidiabética numa porção mais distal do intestino.

A aplicação da sequência de ácido desoxirribonucleico de próxima geração mostrou que a microbiota intestinal desempenha um papel fundamental numa variedade de fenómenos fisiológicos, patológicos e farmacológicos. Enquanto vários estudos mostraram uma correlação entre a acção da metformina e alterações na microbiota intestinal, um estudo recente de Wu et al.10 forneceu provas de uma relação causal entre os dois. Neste ensaio clínico duplo-cego, aleatório e controlado, no qual indivíduos ingénuos que tinham sido recentemente diagnosticados com diabetes mellitus tipo 2 tomaram metformina ou um placebo durante 4 meses, verificou-se que a administração de metformina alterava a microbiota intestinal. As alterações incluíram um aumento da abundância de Akkermansia muciniphila – que se demonstrou anteriormente sofrer uma expansão no intestino de humanos ou roedores tratados com metformina – bem como a estimulação do crescimento de Bifidobacterium adolescentis, cuja extensão estava correlacionada com a melhoria do nível de hemoglobina glicosilada. Os ácidos gordos de cadeia curta produzidos pela microbiota intestinal são pensados para mediar as interacções biológicas com o hospedeiro. O tratamento com metformina alterou a expressão dos genes relacionados com o metabolismo dos ácidos gordos de cadeia curta e aumentou os níveis de ácidos gordos de cadeia curta nas fezes. Além disso, Wu et al.10 transferiram fezes de ratos antes e 4 meses após o tratamento para ratos sem germes, e descobriram que as fezes dos ratos tratados com metformina melhoraram a tolerância à glicose nos ratos receptores. Embora ainda não esteja claro quais as funções de que espécies bacterianas são importantes para a acção da metformina, os resultados deste estudo indicam a existência de uma forte ligação causal entre as alterações na microbiota intestinal e o efeito de diminuição do glucose-baixo da metformina. Para confirmar que as alterações observadas na microbiota foram atribuíveis a uma acção directa da metformina, e não a uma influência secundária resultante da melhoria do metabolismo sistémico, Wu et al.10 cultivaram amostras fecais de sujeitos não tratados em “um simulador intestinal” na presença de metformina. Esta experiência ex vivo confirmou que a metformina modulava directamente a função e o crescimento da microbiota num ambiente semelhante ao intestino.

A hipótese de que o efeito de diminuição do glucose-baixo da metformina é mediado em parte através da microbiota é atractiva. A observação de que o efeito da metformina na acumulação de fluorodeoxiglicose marcada com 18F no cólon não tinha desaparecido completamente 3 dias após a cessação da administração de metformina7 sugere que este efeito duradouro pode também ser influenciado pela microbiota intestinal. Embora a eficácia e segurança da metformina tenham sido estabelecidas pelos seus ≥60 anos de administração clínica, a possibilidade do desenvolvimento de acidose láctica, um acontecimento adverso raro associado ao fármaco, limita por vezes a sua utilização. Directrizes e rótulos em muitos países advertem os prestadores de cuidados de saúde contra a prescrição de metformina para indivíduos em risco deste grave efeito secundário, incluindo aqueles com disfunção dos principais órgãos, tais como os pulmões, coração, fígado e rins, bem como os doentes idosos. Dado que a inibição da função mitocondrial pode aumentar a produção de lactato, a acidose láctica está provavelmente relacionada com a acção da metformina fora do intestino (Figura 1). Um maior conhecimento da acção da metformina no intestino pode fornecer a base para o desenvolvimento de novos medicamentos antidiabéticos que exercem os seus efeitos apenas no intestino. Como sugerido por Buse et al.8, tais fármacos podem ter uma boa eficácia clínica sem o risco de acidose láctica.