Mechanism of Metformin: A Tale of Two Sites

Metformin (dimethylbiguanide) apresenta-se como um tratamento farmacológico de primeira linha actual para diabetes tipo 2 (T2D) em quase todas as directrizes e recomendações em todo o mundo. Sabe-se que o efeito anti-hiperglicémico da metformina se deve principalmente à inibição da produção de glicose hepática, e portanto, o fígado é presumivelmente o local primário da função da metformina. Contudo, neste número de Diabetes Care, Fineman e colegas (1) demonstram resultados surpreendentes dos seus ensaios clínicos que sugerem que o efeito primário da metformina reside no intestino humano.

Metformina é um fármaco administrado oralmente utilizado para baixar as concentrações de glucose no sangue em pacientes com T2D, particularmente naqueles com excesso de peso e obesos, bem como naqueles com função renal normal. Farmacologicamente, a metformina pertence à classe biguanida dos medicamentos antidiabetes. A história dos biguanídeos pode ser traçada a partir do uso de Galega officinalis (vulgarmente conhecida como galega) para o tratamento da diabetes na Europa medieval (2). A guanidina, o componente activo da galega, é o composto parental utilizado para sintetizar os biguanídeos. Entre três biguanídeos principais introduzidos para a terapia da diabetes no final dos anos 50, a metformina (Fig. 1A) tem um perfil de segurança superior e é bem tolerada. Os outros dois biguanidas, fenformina e buformina, foram retirados no início da década de 1970, devido ao risco de acidose láctica e ao aumento da mortalidade cardíaca. A incidência de acidose láctica com metformina em doses terapêuticas é rara (menos de três casos por 100.000 doentes-anos) e não é maior do que com terapias não-metforminas (3). As principais vantagens clínicas da metformina incluem a redução específica da produção de glucose hepática, com subsequente melhoria da sensibilidade periférica à insulina, e uma notável segurança cardiovascular, mas sem aumentar a secreção de insulina da ilhota, induzindo o ganho de peso, ou apresentando um risco de hipoglicémia. Além disso, a metformina também mostrou benefícios na redução do risco de cancro e na melhoria do prognóstico do cancro (4,5), bem como no combate às complicações cardiovasculares associadas à diabetes (6).

Embora a metformina tenha sido amplamente prescrita a pacientes com T2D durante mais de 50 anos e tenha sido considerada segura e eficaz tanto como monoterapia como em combinação com outros agentes antidiabetes orais e insulina, o mecanismo da acção da metformina é apenas parcialmente explorado e permanece controverso. Nos mamíferos, a biodisponibilidade oral da metformina é ∼50% e é absorvida através do intestino delgado superior (duodeno e jejuno) (7) e depois é entregue ao fígado, circula essencialmente sem restrições, e finalmente é eliminada pelos rins. Note-se que a metformina não é metabolizada e por isso permanece inalterada durante toda a viagem no corpo. A concentração de metformina no fígado é três a cinco vezes superior à da veia porta (40-70 μmol/L) após dose terapêutica única (20 mg/kg/dia em humanos ou 250 mg/kg/dia em ratos) (3,8), e a metformina em circulação geral é 10-40 μmol/L (8). Como o efeito anti-hiperglicémico da metformina se deve principalmente à inibição da produção de glicose hepática e a concentração de metformina nos hepatócitos é muito mais elevada do que no sangue, presume-se portanto que o fígado é o local primário da função da metformina. De facto, o fígado tem sido de longe o foco da maioria da investigação da metformina, e os mecanismos hepáticos da metformina que têm sido sugeridos incluem a activação de AMPK através da cinase hepática B1 e a diminuição da carga energética (9,10), a inibição da produção de cAMP induzida pelo glucagon ao bloquear a adeniliclase (11), o aumento da razão AMP/ATP através da restrição da NADH-coenzima Q oxidoreductase (complexo I) na cadeia de transporte de electrões mitocondriais (12) (embora em altas concentrações de metformina, ∼5 mmol/L), e, mais recentemente, a redução do metabolismo do lactato e glicerol à glicose através de uma alteração redox, inibindo a glicerofosfato desidrogenase mitocondrial (13).

De notar que o restante ∼50% de metformina, que não é absorvido, acumula-se na mucosa intestinal distal do intestino delgado em concentrações 30 a 300 vezes maiores do que no plasma (14) e é finalmente eliminado com fezes. No entanto, nos seres humanos, o efeito intestinal da metformina permanece largamente obscuro, embora várias propostas tenham sido sugeridas a partir de experiências em animais, incluindo a absorção retardada da glucose intestinal (15), o aumento da produção de lactato por enterócitos (15), o aumento da secreção de hormonas gastrointestinais ou péptidos contendo peptídeo tipo glucagon 1 (16), o metabolismo dos ácidos biliares (17), e os papéis potenciais da microbiota intestinal (18). Curiosamente, Cabreiro et al. (19) demonstraram recentemente que a metformina regula o metabolismo sistémico e retarda o envelhecimento na Caenorhabditis elegans, alterando o folato microbiano e o metabolismo da metionina, implicando um papel importante da metformina na microbiota intestinal, impactando o metabolismo sistémico em organismos superiores como os humanos. Agora, Fineman e colegas (1) ofereceram provas clínicas que sugerem que o efeito primário da metformina reside no intestino humano. No seu relatório, descreveram uma nova formulação de metformina, nomeadamente, metformina de libertação retardada (Met DR). Estes comprimidos de metformina compreendem um núcleo de cloridrato de metformina de libertação imediata sobreposto a um revestimento entérico patenteado, que foi concebido para atrasar a libertação de metformina até o pH atingir 6,5 no intestino delgado distal ou mais além, onde a absorção de metformina é muito baixa. Assim, a biodisponibilidade do fármaco seria muito reduzida em comparação com as formulações de metformina actualmente disponíveis Met IR (libertação imediata) e Met XR (libertação prolongada), pelo que poderia ser feito um contraste impressionante das concentrações de metformina no intestino e plasma. Tirando partido disto, eles levantaram a hipótese de que a exposição intestinal à metformina, mas não à circulação, é responsável pela maior parte do seu efeito anti-hiperglicémico.

Para testar esta hipótese, Fineman e colegas (1) conduziram dois estudos. O estudo 1 foi um estudo farmacocinético randomizado, de quatro períodos, cruzado em 20 sujeitos (IMC 25-35 kg/m2), e cada sujeito numa sequência aleatória recebeu uma dose de 1 dia para cada um dos quatro tratamentos: 500 mg Met DR BID, 1.000 mg Met DR BID, 1.000 mg Met IR BID, e 2.000 mg Met XR QD. Os tratamentos foram separados por um intervalo de lavagem de 3 a 7 dias. As concentrações de metformina plasmática foram medidas durante um período de 36,5-h (incluindo cinco refeições padronizadas). Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados utilizando análises não compartimentadas. O estudo 1 foi construído para ter 90% de potência para detectar uma diferença de área sob a curva de pelo menos 25% entre 1.000 mg de DR BID e 2.000 mg de DR XR QD. O estudo 2 foi um estudo fase 2, 12 semanas, aleatório, controlado por placebo, dose-resposta realizado em 240 sujeitos T2D, e os sujeitos foram aleatorizados para seis grupos de tratamento constituídos por placebo ou 600, 800 ou 1.000 mg Met DR QD de manhã ou 1.000 ou 2.000 mg Met XR QD à noite (referências positivas). O ponto final primário foi a alteração da glicose de plasma em jejum (FPG) às 4 semanas de tratamento, e os pontos finais secundários incluíram as alterações na FPG às 4, 8, e 12 semanas de tratamento. Consequentemente, a metformina de jejum (semana 1, 2, 3, 4, 8, e 12) e HbA1c e lactato de plasma (semana 12) também foram medidas. Um tamanho de amostra de 40 indivíduos por grupo forneceu à ∼80% de potência para detectar uma diferença nos valores da semana 4 FPG entre pelo menos um grupo DR Met Met e placebo. Os resultados foram os esperados (Fig. 1B e C). No estudo 1, a biodisponibilidade do Met DR BID foi de ∼50% (1.000 mg) a do Met IR e Met XR após uma dose de 1 dia. No estudo 2, em primeiro lugar, tanto o Met DR como o Met XR apresentaram uma resposta clara à dose, e em segundo lugar, todos os tratamentos Met DR (600, 800, ou 1.000 mg QD) produziram não só uma redução estatisticamente significativa, clinicamente relevante, e sustentada na FPG durante 12 semanas em comparação com o placebo, mas também uma FPG mais forte a baixar do que o Met XR (1.000 mg QD), enquanto que as concentrações de metformina no plasma foram muito mais baixas do que as do Met XR. Como resultado, foi encontrado em Met DR um aumento de 5% da potência de diminuição do glucose-baixo em comparação com Met XR (Fig. 1B). Em terceiro lugar, os níveis de lactato de plasma foram significativamente reduzidos nos braços de Met DR, embora se encontrassem nas gamas normais em todos os grupos. Em quarto lugar, as alterações subtraídas por placebo em HbA1c foram consistentes com as alterações de FPG. Além disso, semelhante à metformina actualmente disponível, o Met DR foi geralmente bem tolerado e os eventos adversos foram consistentes com a informação de prescrição publicada.

Estas observações de Fineman e colegas (1) são importantes, porque, pela primeira vez, demonstraram nos humanos que o efeito metformina selectivamente tendencioso para o intestino é na realidade ainda mais forte do que o efeito sistémico onde se pensa que o efeito hepático é dominante e, portanto, conceptualmente sugeriu que o intestino é o local primário da acção da metformina. A demonstração é clara e directa, e os resultados podem ter um grande impacto não só na nossa compreensão do mecanismo da metformina nos humanos, mas também na futura terapia de metformina na clínica, por exemplo, utilizando metformina libertada pelo intestino (Met DR) em vez da actual formulação (Met XR). Além disso, conseguir uma baixa exposição plasmática de metformina utilizando Met DR pode ser particularmente útil em pacientes com condições que aumentem o risco de vida de acidose láctica associada à metformina, incluindo insuficiência renal, disfunção cardíaca, insuficiência hepática, ou doenças intercorrentes como a desidratação. Apesar dos pontos fortes aqui discutidos, existem ainda limitações do seu artigo, tal como reconhecido pelos autores. Em primeiro lugar, o ensaio de eficácia dose-ranging Effective Trial Fineman e colegas realizado foi de curta duração (12 semanas), embora pareça longo o suficiente para o artigo. É ainda necessária uma investigação mais longa para testar a segurança, tolerabilidade e efeitos adversos do Met DR de forma mais sofisticada para aplicação clínica futura. Em segundo lugar, o mecanismo subjacente ao efeito marcante do Met DR é desconhecido. Como é que o efeito instintivo tem impacto em todo o corpo? E o fígado está envolvido no mecanismo intestinal do Metformin? Os resultados obtidos pelo Fineman e colegas não podem excluir o efeito sistémico porque a biodisponibilidade do Met DR não é zero, apesar de ser baixa. De facto, é concebível que um certo valor de exposição sistémica possa ser essencial para a acção da metformina. Contudo, a metformina ainda funciona mesmo depois do efeito intestinal ser removido por administração intravenosa (13), indicando que a exposição intestinal poderia ser contornada para o efeito de diminuição do glucose-brilhante da metformina. No entanto, Fineman e colegas (1) desenvolveram uma nova metformina de libertação intestinal Met DR e demonstraram pela primeira vez que o efeito primário da metformina reside no intestino humano, pelo menos quando administrada oralmente. Em última análise, estes resultados interessantes ofereceram não só um avanço conceptual na compreensão do mecanismo da metformina em humanos, mas também o intestino inferior como um local alvo promissor para futuras investigações sobre metformina.

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