Nova terapia genética para tratar a leucodistrofia metacromática de doenças genéticas raras

EMA recomendou a concessão de uma autorização de comercialização na União Europeia para a terapia genética Libmeldy para tratar a leucodistrofia metacromática (MLD), uma doença metacromática hereditária rara que afecta o sistema nervoso. A Libmeldy é indicada para utilização em crianças com as formas “tardia infantil” ou “precoce” de MLD, que foram identificadas como portadoras do gene defeituoso mas que ainda não desenvolveram sintomas. É também indicada em crianças a quem foi diagnosticada a forma juvenil precoce, que começaram a desenvolver sintomas mas ainda têm a capacidade de caminhar independentemente e antes do início do declínio cognitivo.

Não existe actualmente cura para a MLD, uma doença causada por uma falha no gene que produz uma enzima chamada arilsulfatase A (ARSA). Isto leva a uma acumulação de substâncias chamadas sulfatidos no sistema nervoso central e periférico. Os danos causados por isto conduzem à perda progressiva da função motora e da capacidade cognitiva e, por fim, à morte.

A metade dos pacientes com o gene ARSA defeituoso apresentam os primeiros sintomas antes e até à idade de três anos. Quando os sintomas aparecem em crianças pequenas, o curso da doença é tipicamente grave; a maioria das crianças perde a capacidade de andar ou falar dentro de meses após os primeiros sintomas e mais de 75% morrerá dentro de cinco anos. Portanto, existe uma necessidade médica não satisfeita para estes pacientes.

A doença também pode aparecer mais tarde durante a infância ou durante a idade adulta. Estes pacientes também sofrem um declínio na função motora e cognitiva e acabam por morrer da doença, embora a um ritmo mais lento do que as formas iniciais da doença.

Libmeldy é um medicamento de terapia genética, para o qual as células estaminais hematopoiéticas CD34+ e as células progenitoras são recolhidas ou da medula óssea do próprio paciente ou do sangue periférico mobilizado. Estas células são modificadas para inserir um gene funcional para produzir a enzima ARSA. Quando as células modificadas são injectadas de novo no paciente como uma infusão única, espera-se que as células comecem a produzir a enzima ARSA que decompõe a acumulação de sulfatos nas células nervosas e outras células do corpo do paciente.

Na sua avaliação global dos dados disponíveis, o Comité para as Terapias Avançadas (CAT), o comité de peritos da EMA para medicamentos baseados em células e genes, descobriu que os benefícios da Libmeldy superaram os possíveis riscos em doentes com as formas infantis tardias ou juvenis precoces de MLD que ainda não têm quaisquer sintomas e em doentes com forma juvenil precoce com sintomas precoces da doença. Em estudos clínicos, Libmeldy mostrou que era mais eficaz em pacientes que ainda não tinham desenvolvido sintomas. Uma vez recebido o medicamento, o seu desempenho em relação à função cognitiva e motora foi mantido e comparável ao dos seus pares saudáveis durante o período de observação.

No entanto, em pacientes com a forma juvenil precoce de MLD, que já apresentavam sintomas quando lhes foi dada a Libmeldy pela primeira vez, os efeitos eram menos pronunciados. Observou-se um possível declínio mais lento da função motora enquanto a função cognitiva foi mantida em comparação com o que se sabe sobre a progressão da doença em pacientes não tratados. Quanto mais a doença já tinha progredido nestes pacientes, menos efeitos positivos podiam ser observados. Portanto, em pacientes com forma juvenil precoce de MLD que já desenvolveram sintomas, o CAT concluiu que o sucesso do tratamento é maximizado se no momento do diagnóstico, rastreio para tratamento e tratamento, as crianças ainda puderem caminhar independentemente e não apresentarem sinais de declínio cognitivo.

As principais reacções adversas observadas nos ensaios foram a febre e uma diminuição da capacidade de combater infecções (neutropenia febril), inflamação da boca e dos lábios (estomatite) e do tracto gastro-intestinal (inflamação das mucosas). Estes efeitos secundários estão relacionados com o medicamento condicionador utilizado para preparar a criança para tratamento com Libmeldy.

Como para todas as intervenções com células estaminais hematopoiéticas, existe um risco teórico de que os pacientes desenvolvam malignidades tais como leucemia ou linfoma mais tarde na vida.

O CHMP, o comité de medicamentos humanos da EMA, concordou com as conclusões do CAT e recomendou a aprovação de Libmeldy nestes pacientes. Como parte da sua recomendação para autorização de comercialização, os comités solicitaram que a empresa utilizasse um registo de pacientes para aprender mais sobre a eficácia e segurança a longo prazo do medicamento. Os resultados deste estudo de registo serão submetidos periodicamente para avaliação à EMA.

A empresa foi também solicitada a propor medidas para reduzir com segurança o tempo global necessário para fornecer ao paciente o produto individualizado. Isto porque o tratamento é mais eficaz antes do início dos sintomas ou na presença de sintomas ligeiros precoces, antes que os sintomas se tornem mais graves e a doença seja rapidamente progressiva.

O tratamento com Libmeldy só deve ser efectuado em centros de tratamento especializados qualificados, e os pacientes e os seus prestadores de cuidados devem receber material educativo extra para os avisar dos sintomas de leucemia e linfoma.

O parecer adoptado pelo CHMP é um passo intermediário no caminho de Libmeldy para o acesso do paciente. O parecer será agora enviado à Comissão Europeia para a adopção de uma decisão sobre uma autorização de comercialização a nível da UE. Uma vez concedida uma autorização de introdução no mercado, as decisões sobre preço e reembolso terão lugar ao nível de cada Estado-Membro, tendo em conta o potencial papel/utilização deste medicamento no contexto do sistema nacional de saúde desse país.

Notas:

• O requerente de Libmeldy é a Terapêutica de Pomar (Holanda) B.V.
• Libmeldy foi designado como medicamento órfão a 13 de Abril de 2007 para o tratamento da leucodistrofia metacromática. Durante o desenvolvimento, foi recebida assistência protocolar em múltiplas ocasiões para obter orientação sobre os aspectos de qualidade e o programa de estudos clínicos, incluindo a demonstração de benefícios significativos.

li> Na sequência deste parecer positivo do CHMP, o Comité dos Medicamentos Órfãos (COMP) avaliará se a designação órfã deve ser mantida.