O Mecanismo da Digoxina (Lanoxina) Aumento da Inotropia (Força de Contracção do Coração)
Digoxina (Lanoxina) é um glicosídeo cardíaco bem conhecido e tem sido usado há muitos anos para tratar vários problemas cardiovasculares, tais como a insuficiência cardíaca e o controlo da frequência cardíaca em pacientes com arritmias atriais que experimentam uma resposta ventricular rápida.1,2 No que diz respeito à insuficiência cardíaca, é importante notar que esta se situa no contexto da insuficiência cardíaca sistólica, e não da insuficiência cardíaca diastólica, onde a digoxina poderia agravar potencialmente essa condição.1 Esta distinção não é apenas importante clinicamente, mas forma o contexto para a questão apresentada.Como revisão rápida, os pacientes com insuficiência cardíaca sistólica terão normalmente reduções no débito cardíaco (CO). Esta redução no CO ocorre principalmente a partir de uma redução no volume do AVC (VS). O volume do AVC é influenciado por vários factores tais como 1) inotropia (força de contracção ventricular), 2) pré-carga (volume de sangue a regressar ao coração ou a encher os ventrículos durante a diástole), e 3) pós-carga (resistência ao fluxo de sangue para a frente durante a sístole). Portanto, qualquer coisa que aumente qualquer um ou mais destes factores aumentará a VS e, em última análise, aumentará o CO (assumindo que o pulso não altera a ordem).
Os médicos reconhecem que o papel da digoxina em ajudar a controlar os sintomas associados à insuficiência cardíaca sistólica tem a ver com o seu efeito inotrópico ou capacidade de aumentar a força da contracção.3 Alguns desses médicos continuarão a dizer que o faz aumentando as concentrações de cálcio intracelular (Ca2+). Embora tudo isto seja verdade, a verdadeira questão que liga este processo de pensamento é como é que a digoxina causa este aumento nas concentrações de cálcio citosólico e como é que, em última análise, aumenta a inotropia? Para compreender o papel da digoxina na insuficiência cardíaca sistólica, o clínico deve compreender a fisiologia do ciclo cardíaco que causa a contracção ventricular (sístole) e o relaxamento (diástole).
p>O que acontece durante a contracção normal do músculo cardíaco?
Despolarização ventricular (sístole), o sódio (Na+) move-se para o miócito cardíaco (durante a fase 0 do potencial de acção cardíaca; seefigure abaixo). Pouco tempo depois, o potássio (K+) começará a sair do miócito cardíaco para ser colocado no ambiente extracelular (esta é a fase 1 do potencial de acção). Durante este tempo, sabe-se que as concentrações citosólicas de Ca2+ aumentam rapidamente através de uma série de mecanismos (representando a fase 2 do potencial de acção).4 Como mostra a segunda figura, Ca2+ entra nos canais de Ca2+ do tipo “viathe L” do mioócito cardíaco que revestem o tubo T do tesarcomere (este canal também foi chamado DHPR = diidropiridinereceptor e é o receptor que os bloqueadores de canais de cálcio do tipo “diidropiridina” (i.e, diltiazem e verapamil) inibem). Assim que o Ca2+ entra no citosol, liga-se à calmodulin para activar a Ca2+/calmodulino-cinase proteica dependente (também conhecida como, myosin lightchain kinase II (MLKII ou CaMKII).5 Uma vez formado o MLKII, pode fazer muitas coisas, uma das quais é aumentar o citosólico Ca2+. O MLKII faz isto por dois mecanismos: 1) pode fosforilatar os receptores de ryanodina (RyR) no retículo sarcoplasmático, o que faz com que o Ca2+ passe do retículo sarcoplasmático para o citosol (citoplasma) e, ao mesmo tempo, pode 2) fosforilato fosfolambano, o que coloca Ca2+ no lado do retículo sarcoplasmático através de Ca2+-ATPase (SERCA2) durante a repolarização em preparação para ser empurrado para fora através do RyR após a despolarização cardíaca de entãoextra.6,7 Na maioria das situações estas estão a funcionar em conjunto, no entanto, a estimulação simpática (como visto na insuficiência cardíaca)pode também aumentar a actividade do fosfolamban durante a repolarização, colocando assim mais Ca2+ no retículo sarcoplasmático que está agora pronto para a próxima repolarização ou potencial de acção. Esta é uma tentativa do corpo humano de aumentar a inotropia com estimulação simpática, especialmente durante a insuficiência cardíaca sistólica do ventrículo esquerdo, onde o débito cardíaco está comprometido.
Este aumento de Ca2+ citosólico permite então que Ca2+ se ligue à troponinaC, que move a tropomiosina permitindo assim que a miosina e a actina interajam entre si para causar uma contracção (ou encurtamento do tesarcomere).8,9 Quanto maior for a concentração de Ca2+ citosólico, maior pode ser a ocorrência deste processo. Agora, após a repolarização (durante a diástole), grande parte do processo está a ser invertido. O cálcio irá então voltar ao retículo sarcoplasmático ou pode ser movido para fora do miócito cardíaco através da bomba de troca Na+/Ca2+, permitindo assim a forrelatização dos miócitos cardíacos durante a diástole. Além disso, a bomba de Na+/K+ ATPase restabelece o potencial da membrana ao chutar 3 iões de Na+ para fora da célula e trazer de volta 2 iões de K+ para a célula durante a repolarização (representando a fase 3 do potencial de acção).
O que acontece a este processo fisiológico se for administrada digoxina ao paciente?
Onça distribuída ao coração, a digoxina liga-se ao formo fosforilado da subunidade alfa da bomba de Na+/K+ ATPase e inibe a actividadeirativa (ver a figura abaixo).10,11 Isto faz com que a concentração intracelular oritosólica de Na+ permaneça mais elevada, o que por sua vez perturba o gradiente de Na+ necessário para operar a bomba de troca de Na+/ Ca2+ porque funciona trazendo 3 Na+ do exterior do miócito cardíaco para dentro do miócito e, em troca, pegaria num Ca2+ do interior do miócito e deslocá-lo-ia para fora da célula. Portanto, uma maior concentração de Ca2+ citosólico ocorre dentro da célula com digoxina, permitindo assim um maior grau de ligação à troponina C e eventualmente à miosina/actinbinding, permitindo assim uma maior força de contracção (ou inotropia).
O que é que isto significa clinicamente (no que diz respeito à inotropia)?
Bem infelizmente não tanto como parece ou seria desejado. Apesar de ter um mecanismo de acção único e útil para os doentes com baixo CO, o ensaio do Digal não mostrou uma redução da mortalidade em doentes com insuficiência cardíaca.12 No entanto, sabe-se que a digoxina reduz os sintomas e as hospitalizações associadas à insuficiência cardíaca, razão pela qual é recomendada na fase C da insuficiência cardíaca sistólica de acordo com as orientações AHA/ACC.1,12 Finalmente, é importante ter em mente que este pequeno efeito benéfico só é visto com níveis terapêuticos. Uma vez que digoxinhas é um índice terapêutico estreito, é necessário um controlo adequado das concentrações de fármacos, especialmente em pacientes com função renal deficiente ou em mudança e no início de novos medicamentos que são inibidores conhecidos da bomba de efluxo, P-glycoprotein.
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