OMIM Entrada – # 201475 – ACYL-CoA DEHYDROGENASE, MUITO LONG-CHAIN, DEFICIÊNCIA DE ACADVLD
TEXTO
Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque a deficiência de acilo-coA desidrogenase de cadeia muito longa é causada por mutação homozigosa ou heterozigosa composta no gene que codifica a acilo-coA desidrogenase de cadeia muito longa (ACADVL; 609575) no cromossoma 17p13.
Descrição
Erros congénitos de beta-oxidação do ácido gordo mitocondrial incluem deficiência de acilo-CoA desidrogenase de cadeia média (201450), deficiência de acilo-CoA desidrogenase de cadeia curta (201470), e deficiência de acilo-CoA desidrogenase de cadeia muito longa.
A deficiência de VLCAD pode ser classificada clinicamente em 3 formas: uma forma inicial grave com elevada incidência de cardiomiopatia e elevada mortalidade; uma forma intermédia com início de infância, geralmente com hipoglicemia hipocesótica e resultado mais favorável; e uma forma adulta, miopática com envolvimento muscular esquelético isolado, rabdomiólise, e mioglobinúria após exercício ou jejum (Andresen et al, 1999).
Patientes com deficiência de acilgenase de cadeia longa (LCAD) antes de ser definida a deficiência de VLCAD foram mais tarde encontrados com deficiência de VLCAD (Strauss et al., 1995; Roe e Ding, 2001).
Características clínicas
Hale et al. (1985) relataram 3 crianças não relacionadas que apresentaram na primeira infância hipoglicémia não-cetótica e episódios de paragem cardiorrespiratória associados ao jejum. Outras características incluíam hepatomegalia, cardiomegalia, e hipotonia. A concentração total de carnitina plasmática era baixa. Os resultados sugeriram um defeito na oxidação dos ácidos gordos mitocondriais. Ensaios específicos mostraram que a actividade da cadeia longa acyl-CoA desidrogenase era inferior a 10% dos valores de controlo em fibroblastos, leucócitos, e fígado. As actividades de cadeia média, cadeia curta, e isovaleril CoA desidrogenase eram normais. Com fibroblastos de cultura, a evolução de CO2 dos ácidos gordos de cadeia média e curta foi normal e a dos ácidos gordos de cadeia longa foi reduzida. Tal como na deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média, os ácidos dicarboxílicos na urina e níveis relativamente baixos de beta-hidroxibutirato urinário foram formados por oxidação ómega de ácidos gordos no citoplasma. Os pais tinham níveis intermédios de actividade enzimática, sugerindo uma herança autossómica recessiva.
Hale et al. (1985) também demonstraram deficiência de desidrogenase de cadeia longa em fibroblastos de 2 irmãos relatados por Naylor et al. (1980) com características semelhantes às dos seus 3 pacientes.
Treem et al. (1991) descreveram um lactente afectado e compararam o caso com 7 casos anteriormente publicados. O bebé tinha hipotonia e um acentuado aumento cardíaco, bem como hipoglicémia.
Ribes et al. (1992) forneceram informações de acompanhamento sobre um paciente descrito por Riudor et al. (1986). A deficiência de LCAD tinha sido documentada nos fibroblastos do doente e o tratamento com alimentos ricos em hidratos de carbono com baixo teor de gordura, riboflavina e carnitina reduziu a frequência e intensidade das crises. Contudo, o paciente desenvolveu cardiomegalia progressiva e hepatoesplenomegalia persistente. Após uma crise semelhante às sofridas anteriormente, entrou em paragem cardiorrespiratória com a idade de 4,5 anos.
Bertrand et al. (1993) relataram deficiência de acilgenase de cadeia muito longa de acilgenase acyl-CoA desidrogenase numa menina de 2 anos de idade com um defeito de oxidação de ácidos gordos.
Yamaguchi et al. (1993) identificaram deficiência de VLCAD em 3 pacientes anteriormente diagnosticados com deficiência de LCAD.
Aoyama et al. (1993) reportaram 2 doentes do sexo masculino com deficiência de VLCAD, como evidenciado por descobertas in vitro de actividade muito baixa de palmitoyl-CoA desidrogenase e falta de imunoreactividade a anticorpos contra a proteína VLCAD. Um paciente apresentou, aos 3 meses de idade, hipoglicemia hipocelular, doença hepatocelular, e cardiomiopatia. Na autópsia, houve lesão hepatocelular grave e acentuada acumulação de lípidos em muitos tecidos. O outro paciente, relatado por Tonsgard et al. (1991) como um exemplo de defeito inexplicável de oxidação de ácidos gordos de cadeia longa, apresentou aos 4 meses de idade hipoglicémia, disfunção hepatocelular, e cardiomiopatia. Os testes laboratoriais revelaram hiperamonemia e aumento dos níveis urinários de adipato e sebacate. O exame microscópico na autópsia revelou a acumulação de lípidos em muitos tecidos.
Ogilvie et al. (1994) relataram um homem de 21 anos com VLCAD que apresentou uma história de 5 anos de dores musculares induzidas por exercício e mioglobinúria. A actividade enzimática residual foi aproximadamente 10% dos valores de controlo. O paciente era capaz de diminuir a quantidade de dor se comesse um lanche de hidratos de carbono antes ou durante o exercício.
Aoyama et al. (1995) utilizaram immunoblotting para analisar a deficiência de proteína VLCAD em fibroblastos cutâneos de 26 doentes suspeitos de terem uma desordem de beta-oxidação mitocondrial; 7 amostras continham níveis indetectáveis ou vestígios da enzima VLCAD. Clinicamente, todos os doentes com deficiência de VLCAD apresentavam doença cardíaca, e pelo menos 4 deles apresentavam cardiomiopatia hipertrófica. O trabalho bioquímico sugeriu uma heterogeneidade de mutações causadoras de deficiência nos 7 pacientes. Seis dos 7 pacientes estudados por Aoyama et al. (1995) eram norte-americanos caucasianos, e 1 era asiático. O início da anormalidade clínica ocorreu nos 4 meses seguintes ao nascimento, 75% morreram nos 2 meses seguintes ao início, e todos os pacientes tinham disfunção hepática e doença cardíaca.
Fukao et al. (2001) relataram uma rapariga japonesa de 14 anos de idade que apresentava mialgia recorrente e creatina cinase sérica elevada após exercício moderado. Foi-lhe diagnosticada uma forma miopática de deficiência de VLCAD confirmada por análise genética (609575.0013; 609575.0014). O seu primeiro sintoma clínico da doença apareceu aos 6 anos de idade. Ela nunca tinha tido ataques hipoglicémicos, hepatomegalia, ou cardiomiopatia. Estudos de expressão funcional in vitro mostraram que as proteínas mutantes eram sensíveis à temperatura e mantinham a actividade residual a 30 graus Celsius. Fukao et al. (2001) concluíram que as mutações leves sensíveis à temperatura em ambos os alelos resultaram nas manifestações muito leves desta paciente.
Brown et al. (2014) relataram avaliação neuropsicológica completa de 7 crianças com deficiência de VLCAD, e 1 criança adicional com avaliação parcial. Havia 2 fêmeas e 6 machos neste grupo. O QI variou entre a média e superior. Não foram encontrados défices em capacidades motoras finas ou brutas. Um paciente tinha um ligeiro défice de linguagem, e 2 tinham anteriormente requerido terapia da fala. A memória verbal, a atenção e as capacidades de funcionamento executivo eram geralmente médias ou acima da média; os resultados da memória visual estavam na sua maioria acima da média. Uma criança foi identificada como tendo défices de competências sociais, e 2 como tendo problemas comportamentais. Uma criança foi classificada como tendo uma alta pontuação numa subescala do espectro do autismo, e outra foi formalmente diagnosticada com ASD. Brown et al. (2014) concluíram que a deficiência de VLCAD não tem um impacto significativo nas capacidades cognitivas ou motoras.
Pena et al. (2016) analisaram retrospectivamente resultados iniciais para indivíduos que foram diagnosticados com deficiência de VLCAD por rastreio de recém-nascidos nos EUA e descreveram apresentações iniciais, diagnóstico, resultados clínicos, e tratamento numa coorte de 52 indivíduos de 1 a 18 anos de idade. Não foram relatados sintomas pré-natais maternos, e a maioria dos recém-nascidos permaneceu assintomática. A cardiomiopatia foi pouco comum na coorte, diagnosticada em 2 de 52 casos. As elevações na creatina cinase foram um achado comum, e geralmente ocorreram primeiro durante o período infantil (1 a 3 anos de idade). Dos 14 sujeitos com creatina cinase elevada, 11 desenvolveram rabdomiólise. As avaliações diagnósticas exigiam várias modalidades de teste, mais comumente perfis de acilcarnitina plasmática e testes moleculares. Os testes funcionais, incluindo o perfil da acilcarnitina de fibroblasto e o ensaio de glóbulos brancos ou de enzimas de fibroblasto, são um adjunto de diagnóstico útil se forem identificadas mutações não caracterizadas.
Evans et al. (2016) reportaram 22 doentes com deficiência de VLCAD identificados por rastreio de recém-nascidos em Victoria, Austrália. Os doentes foram tratados com uma dieta pobre em gorduras naturais, que era relaxada aos 5 anos de idade se os doentes tivessem sido assintomáticos, mas a suplementação com óleo triglicérido de cadeia média (MCT) antes e depois da actividade física foi recomendada a todos. Todos os pacientes estavam bem sem episódios de encefalopatia ou hipoglicemia, mas 3 pacientes tiveram episódios de dor muscular com ou sem rabdomiólise.
Características Bioquímicas
Onkenhout et al. (2001) determinaram a composição em ácidos gordos do fígado, músculo esquelético, e coração obtidos post mortem de pacientes com deficiência de 1 de 3 tipos de acyl-CoA desidrogenase: de cadeia média, de cadeia muito longa, e múltipla (MADD; 231680). Foram encontradas maiores quantidades de múltiplos ácidos gordos insaturados exclusivamente na fracção de triglicéridos. Não puderam ser detectados nas fracções de ácidos gordos livres ou fosfolípidos. Onkenhout et al. (2001) concluíram que os intermediários de oxidação de ácidos gordos insaturados que se acumulam nestas perturbações são transportados para o retículo endoplasmático para esterificação em glicerolípidos neutros. O padrão de acumulação era característico de cada doença, tornando a análise dos ácidos gordos dos lípidos totais dos tecidos pós-morte uma ferramenta útil na detecção de defeitos de oxidação dos ácidos gordos mitocondriais em pacientes que morreram inesperadamente.
Herança
Deficiência da acilgenase de cadeia muito longa acyl-CoA desidrogenase é uma desordem autossómica recessiva (Strauss et al., 1995).
Diagnóstico
Costa et al. (1996) descreveram 2 pacientes com doença celíaca e desnutrição prolongada cujo perfil de ácido orgânico urinário durante uma crise de descompensação metabólica era semelhante aos frequentemente observados nas desordens de oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa. A primeira paciente era uma rapariga com antecedentes de vómitos e fraco aumento de peso desde a introdução de alimentos sólidos aos 3 meses de idade. Clinicamente, ela não conseguiu prosperar, hipotonia, e retardamento motor. O rastreio metabólico aos 12 meses de idade revelou aminoácidos normais, purinas, pirimidinas, e mono e oligossacarídeos. A análise dos ácidos orgânicos urinários revelou um aumento da excreção dos ácidos dicarboxílico (DC) e 3-hidroxidicarboxílico (3OHDC) sem cetonúria. A doença celíaca foi suspeita devido a problemas gastrointestinais. Numa dieta sem glúten, o perfil do ácido orgânico normalizou-se completamente. A segunda paciente, uma rapariga, apresentou uma história clínica semelhante. A análise do ácido orgânico da urina recolhida aos 12 meses de idade revelou acidúria dicarboxílica hipoestótica. Após o diagnóstico da doença celíaca e a introdução de uma dieta sem glúten, o perfil do ácido orgânico normalizou-se completamente. Costa et al. (1996) mostraram que nem a demonstração da acidúria dicarboxílica hipocestótica nem a análise dos rácios entre os ácidos CD e 3OHDC urinários eram fundamentos suficientes para provar um diagnóstico fiável de um potencial defeito de oxidação dos ácidos gordos.
Ohashi et al. (2004) identificaram 13 doentes com a forma miopática de deficiência de VLCAD, utilizando a imunohistoquímica para analisar a proteína VLCAD em biópsias do músculo esquelético. A análise bioquímica confirmou que todos os 13 pacientes tinham baixa actividade enzimática e quantidades reduzidas de proteína VLCAD. A análise genética confirmou que todos eles tinham mutações no gene ACADVL. Ohashi et al. (2004) concluíram que a técnica imunohistoquímica era um instrumento de diagnóstico eficaz para a deficiência de VLCAD.
Gestão clínica
Cox et al. (1998) descreveram uma rapariga de 5 anos com deficiência de VLCAD confirmada por análise genética (ver, por exemplo, 609575.0012). Ela foi vista pela primeira vez aos 5 meses de idade com cardiomiopatia hipertrófica grave, hepatomegalia, encefalopatia, e hipotonia. Após tratamento inicial com glucose intravenosa e carnitina, a paciente prosperou com uma dieta pobre em gordura suplementada com óleo triglicérido de cadeia média e carnitina e evitando o jejum. A sua hipertrofia ventricular resolvida significativamente ao longo de 1 ano, e cognitivamente, encontrava-se na faixa etária superior. Cox et al. (1998) sublinharam que o reconhecimento clínico da deficiência de VLCAD é importante porque é uma das poucas causas directamente tratáveis de cardiomiopatia em crianças.
Parini et al. (1998) descreveram um rapaz de 5 anos com deficiência de VLCAD que apresentava, aos 5 anos de idade, graves lesões cardíacas e musculares esqueléticas agudas, mioglobinúria bruta, e normoglicemia. Foi internado no hospital com diarreia aguda grave, tendo anteriormente estado saudável. Nos 6 anos seguintes, respondeu bem ao tratamento com 5 refeições por dia, com triglicéridos de cadeia média como principal fonte de lípidos, e com amido de milho cru após a última refeição do dia. Na altura da primeira apresentação, em 1992, pensava-se que o paciente tinha uma deficiência de acilo-cadeia longa.
Djouadi et al. (2003, 2005) descobriram que o melhoramento farmacológico de uma enzima deficiente podia ser alcançado em células portadoras de mutações leves do gene CPT2 (600650), que está subjacente à deficiência de CPT2. Isto foi conseguido através da exposição celular ao bezafibrato, um fármaco amplamente utilizado pela sua acção hipolipidémica e actuando como agonista dos receptores peroxisomais activados por proliferadores (PPARs). Após activação farmacológica, os PPARs desencadeiam uma upregulação da expressão do gene CTP2, o que resulta num aumento da actividade enzimática residual do CPT2 e, consequentemente, na correcção do fluxo de oxidação de ácidos gordos (FAO) nas células tratadas. Pensou-se que esta abordagem poderia ser alargada a outros defeitos da FAO, uma vez que a via de sinalização PPAR controla muitas enzimas diferentes na via da beta-oxidação. Djouadi et al. (2005) encontraram um efeito benéfico do bezafibrato numa pequena série de linhas de células fibroblastos deficientes em VLCAD.
Gobin-Limballe et al. (2007) investigaram a resposta ao bezafibrato em função do genótipo em 33 linhas de fibroblastos fibroblastos deficientes em VLCAD, representando 45 mutações. Os seus resultados mostraram que, apesar da grande diversidade de possíveis consequências das mutações de missense para a síntese enzimática, actividade, ou nível de estado estável, a estimulação farmacológica da expressão do gene mutante VLCAD melhorou as capacidades de beta-oxidação num painel relativamente grande de genótipos.
Em 2 homens adultos com deficiência de VLCAD não relacionados, Orngreen et al. (2007) descobriram que nem a glicose intravenosa nem os triglicéridos de cadeia média oral tinham um efeito benéfico na tolerância ao exercício.
Genética Molecular
Em fibroblastos cultivados de 2 pacientes com deficiência de VLCAD, Aoyama et al. (1995) identificaram uma eliminação de 105-bp no gene ACADVL (609575.0001).
Em 2 doentes não relacionados com deficiência de VLCAD, Strauss et al. (1995) identificaram mutações no gene ACADVL (609575.0002-609575.0004). Ambos os pacientes tinham sido originalmente diagnosticados com deficiência de acilo-cadeia longa (Hale et al., 1985).
Mathur et al. (1999) identificaram 21 mutações diferentes no gene ACADVL em 18 de 37 crianças com cardiomiopatia, hipoglicémia não-cetótica e disfunção hepática, miopatia esquelética, ou morte súbita na infância com esteatose hepática. Sessenta e sete por cento das crianças tinham cardiomiopatia dilatada ou hipertrófica grave na apresentação. Em 7 pacientes, apenas 1 mutação foi encontrada apesar da sequenciação directa de todos os exões. Foram observadas mutações de Missense, frameshift, e emendas de sequência consensual, bem como supressões na estrutura. Oitenta por cento destas mutações foram associadas à cardiomiopatia. Os autores concluíram que a cardiomiopatia infantil é o fenótipo clínico mais comum para a deficiência de VLCAD e destacaram a marcada heterogeneidade alélica nesta doença.
Dos 52 pacientes com deficiência de VLCAD relatados por Pena et al. (2016), os testes moleculares estavam disponíveis para 46. Foram identificadas duas mutações em 44 destes, enquanto apenas 1 mutação foi identificada nos 2 restantes. A maioria (38 de 46, 83%) eram heterozigotos compostos, e dos 50 alelos diferentes reportados, 26 eram novos. Evans et al. (2016) relataram 5 mutações novas entre 22 pacientes com deficiência de VLCAD identificados em Victoria, Austrália.
Correlações genótipo/fenótipo
Andresen et al. (1999) estudaram 54 pacientes com VLCAD, vários dos quais tinham sido anteriormente notificados. Vinte e cinco pacientes tinham a forma grave de infância, 75% dos quais tinham começado nos primeiros 3 dias de vida. Estes pacientes apresentavam cardiomiopatia (92%), hepatomegalia (80%), hipotonia (52%), e morte precoce (80%). Vinte e um pacientes tinham uma forma infantil mais suave com início aos 4 anos de idade. As características clínicas neste grupo incluíam cardiomiopatia (19%), hepatomegalia (62%), rabdomiólise ou mioglobinúria (14%), hipotonia (62%), e hipoglicémia hipocestótica (76%). Oito pacientes apresentavam uma forma adulta miopática, com início após os 13 anos de idade. Todos estes pacientes apresentavam rabdomiólise ou mioglobinúria, enquanto apenas 13% tinham cardiomiopatia e 13% tinham hipotonia. A análise do genótipo identificou 58 mutações diferentes de ACADVL entre todo o grupo. Em pacientes com a forma infantil grave de VLCAD, a maioria (71%) dos alelos mutantes eram nulos, enquanto que em pacientes com as formas infantis mais suaves e adultas de VLCAD, a maioria dos alelos (82% e 93%, respectivamente) foram previstos como resultando em alguma actividade enzimática residual.
Gregersen et al. (2001) reviram o entendimento actual das relações genótipo-fenótipo em VLCAD, MCAD, e SCAD. Discutiram tanto as implicações estruturais do tipo de mutação como o efeito modulador dos sistemas de controlo de qualidade das proteínas mitocondriais, compostos por chaperones moleculares e proteases intracelulares. A percepção de que o efeito do monogene, como as mutações causadoras de doenças nestes 3 genes, pode ser modificado por variações de outros genes pressagia a necessidade de análises de perfil de variações genéticas adicionais. Afirmaram que o rápido desenvolvimento de sistemas de detecção de mutações, tais como tecnologias de chips, tornou viável a realização de tais análises de perfil.
História
Num resumo, Kelly et al. (1991) relataram a identificação de uma mutação no gene ACADL (gln303-tolys; Q303K) em 3 pacientes não relacionados com a deficiência de LCAD. Não foi relatado qualquer seguimento deste resumo.