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Esclerose múltipla (EM) afecta actualmente ~2,5 milhões de pessoas em todo o mundo. A EM é tipicamente diagnosticada em adultos jovens e normalmente não é fatal, o que significa que as pessoas vivem longas vidas com EM. Os indivíduos afectados sofrem geralmente de incapacidade física e/ou cognitiva progressiva, incluindo frequentemente fadiga (89,6%), depressão (53,9%), perda de memória (49,0%), disfunção motora ou sensorial (76,4%, 70,4%) e incontinência urinária (50,8%). Esta incapacidade pesa nos pacientes, entes queridos e cuidadores, e custa à economia milhares de milhões de dólares por ano.
MS é uma doença neurodegenerativa crónica, progressiva e desmielinizante, causada por um sistema imunitário aberrante que afecta o cérebro e a medula espinal. Pensa-se que a perda neuronal e a atrofia cerebral, aparente mesmo durante a doença precoce, são o principal mecanismo de incapacidade física e cognitiva irreversível da EM. Continua a haver uma falta de tratamentos eficazes que visem estes processos, em grande parte devido à ausência de compreensão do que impulsiona a neurodegeneração. O que causa a neurodegeneração na EM? O processo de neurodegeneração progressiva generalizada requer mais do que a formação de lesões desmielinizantes agudas impulsionadas por um ataque auto-imune. Outros propuseram que a idade, a acumulação de ferro, a activação microglial crónica, a disfunção mitocondrial e a excitotoxicidade do glutamato (todos mecanismos bem caracterizados que conduzem a danos neuronais) poderiam ser factores contribuintes para a morte das células neuronais em EM. Recentemente, foi também sugerido que poderia haver um ataque auto-imune directo contra os neurónios.
Mas vamos dar um passo atrás por um momento, e compreender a distribuição topográfica da patologia da EM. As lesões focais de desmielinização activa podem ser visualizadas na RM durante uma recidiva de EM e aparecem em toda a medula espinal e/ou cérebro como lesões de realce localizado que estão normalmente associadas a vasos sanguíneos. Curiosamente, uma outra zona comum de desmielinização está próxima da região periventricular localizada em matéria cinzenta profunda e branca (Haider et al., 2014). Estas lesões geralmente são directamente junto aos ventrículos e normalmente seguem o seu perímetro adjacente ao líquido cefalorraquidiano (LCR). Nas fases mais avançadas da EM, padrões marcantes de lesões corticais superficiais tornam-se generalizados, onde o perímetro de matéria cinzenta cortical que reveste o espaço subaracnoideo rico em LCR é afectado (Haider et al.., 2014).
Regiões de formação de lesões não têm um enviesamento para a matéria branca ou cinzenta, os seus enviesamentos residem antes na sua proximidade da barreira hematoencefálica (BBB) ou da barreira hematoencefálica espinal medular (BCSFB), e ao longo do tempo, adjacente ao espaço subaracnoideo rico em LCR. Dado que o modo de entrada das células imunitárias no sistema nervoso central (SNC) é através do BBB e BCSFB, estas regiões de formação de lesão não são uma surpresa. Pensa-se que os mecanismos iniciadores envolvem a infiltração de linfócitos T reactivos à mielina. Nestas regiões de inflamação, a célula glial e os neurónios são afectados. Oligodendrócitos e neurónios próximos tornam-se danificados e morrem. Microglia e astrocitos também se tornam reactivos contribuindo para os processos da doença. As microglia contribuem para o stress oxidativo através da explosão oxidativa, que é considerada um dos principais modos de patologia da EM. Os astrócitos, entretanto, assumem morfologias hipertróficas distintas, e vão desde sítios activos de desmielinização até à matéria cerebral de aparência normal, e provavelmente desempenham um papel precoce e activo na EM. Outras células, tais como as células progenitoras de oligodendrócitos e as células estaminais neurais, estão em fila de espera para contribuir para eventos regenerativos. As células progenitoras de oligodendrócitos são recrutadas para locais de desmielinização, onde se diferenciam em oligodrócitos reminiscentes através de uma série de mecanismos. As células estaminais neurais possuem uma notável capacidade de especialização em neurónios ou células gliais, e têm sido consideradas alvos para a terapia da EM. As células endoteliais cerebrais perdem eficácia como células de barreira de junção apertada, criando uma via para a entrada de substâncias indesejáveis e neurotóxicas no SNC. As pericytes também têm sido implicadas na patologia da EM, com alterações fenotípicas correspondentes à gravidade da doença.
p>Células ependídicas na EM: As células ependídicas são um tipo de célula glial que reside dentro do SNC cujo papel na EM é criticamente subestudado. São células epiteliais simples ciliadas com origem glial radial, que recobrem toda a superfície ventricular do SNC e o canal central da medula espinal (Del Bigio, 2010). Como tal, as células ependiais são o tipo celular mais predominante associado ao LCR. Importante, são o único tipo celular que se encontra entre o LCR e as lesões periventriculares profundas de matéria branca e cinzenta na EM. As células ependiais fornecem tanto uma barreira imunológica como uma barreira parcial que regula o transporte bidireccional das moléculas entre o LCR ventricular e o fluido intersticial. As células ependiais parecem desempenhar um papel integral na eliminação de metabolitos tóxicos, na detecção de nutrientes, e na regulação metabólica dentro do cérebro. Contêm um cório primário que detecta moléculas circulantes dentro do LCR e tufos de cílios móveis que mantêm o fluxo laminar do LCR na superfície do ventrículo. As células ependiais estão também equipadas com junções de fendas, junções aderentes, e transportadores especializados que permitem o transporte selectivo de moléculas (Del Bigio, 2010).
Os investigadores forneceram provas que sugerem que as células ependiais são sensíveis à inflamação e tornam-se patológicas na EM (Nathoo et al., 2016; Lisanti et al., 2005; Schubert et al., 2019). Utilizando a tecnologia da RM, Lisanti et al. (2005) descobriram um padrão único associado ao ependyma dos doentes com EM, que denominaram “o sinal ependymal ‘Dot-Dash'”. Nas imagens de recuperação de inversão atenuada por fluido, descreveram um “Ponto” como uma irregularidade redonda hiperintensa da superfície inferior do ependymal com um diâmetro maior do que a espessura de um “Ponto” adjacente a ele. O sinal “Dot-Dash” é específico e sensível à detecção da EM, especialmente em pacientes mais jovens (Idade < 50; especificidade 71,9%, sensibilidade 95,7%) (Lisanti et al., 2005). O nosso próprio trabalho sugeriu que estas células são particularmente vulneráveis à morte celular; as células ependymal adultas não são capazes de sobreviver para além de várias horas in vitro, mesmo em condições de suporte (Shah et al., 2018). Em casos de doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer e a EM, o nosso trabalho preliminar sugere que estas células são vulneráveis a morfologia anormal em cérebros patológicos. Descobrimos que grandes porções da camada ependal se perderam (para além do envelhecimento normal); e muitas das células ependiais que permaneceram processos já não projectados no parênquima (observações não publicadas).
Como mencionado, as células ependiais estão envolvidas na circulação do LCR e estas células parecem tornar-se patológicas na EM (Lisanti et al., 2005). Schubert et al. (2019) acompanharam o fluxo do LCR em indivíduos com EM, e descobriram que a taxa de circulação do LCR em doentes com EM foi significativamente reduzida em comparação com indivíduos saudáveis. O LCR é uma via importante para a movimentação de subprodutos parenquimatosos, incluindo resíduos celulares que se juntam no fluido intersticial, em preparação para a excreção. O LCR flui das cavidades ventriculares, ao longo do espaço subaracnoideo e para fora do cérebro e para os gânglios linfáticos drenantes. Este fluxo ocorre a taxas elevadas com a pessoa média que circula o LCR 2-3 vezes por 24 horas. Semelhante à EM, o envelhecimento resulta em alterações do ependyma (Todd et al., 2018). Mas, ao contrário da EM, a disfunção das células ependimicas tem sido relativamente bem estudada no envelhecimento. No envelhecimento, a camada ependymal afina significativamente como as astrocitos formam simultaneamente junções com células ependymal residentes. Além disso, há reduções pronunciadas na densidade de cílios móveis na superfície apical das células ependimicas e uma acumulação de lípidos. Como consequência, os resíduos metabólicos derivados do cérebro acumulam-se provavelmente no cérebro envelhecido. Mais importante ainda, os danos celulares ependiais e as anomalias periventriculares foram correlacionados com o declínio neurocognitivo (Todd et al., 2018). Se a disfunção das células ependiais causa o declínio cognitivo que é observado em doentes com EM está ainda por estudar (Chiaravalloti e DeLuca, 2008). Em estudos de knock-out de genes associados à célula ependymal, animais experimentais estão frequentemente presentes com atrofia cerebral, neuroinflamação, desmielinização periventricular e aumento ventricular, que são características da patologia da EM (Liu et al., 2014; Juurlink, 2015). Se a disfunção das células ependérmicas contribui para alguma destas características patológicas observadas em doentes com EM não foi estudada.
Em EM, o domínio precoce das lesões periventriculares, que se encontram no LCR, juntamente com a eventual acumulação de lesões adjacentes ao LCR no espaço subaracnoideo, torna altamente provável que a presença e a acumulação progressiva de factores associados ao LCR contribuam para a doença. Dado que as células ependimicas são o principal tipo de célula que interage com o LCR, e são o principal tipo de célula de barreira que se encontra entre o LCR e as lesões periventriculares da EM, é altamente provável que esta célula seja afectada por factores associados ao LCR na EM. Existem várias citocinas e células inflamatórias, bem como resíduos, que circulam no LCR de doentes com EM; incluindo factores pró-inflamatórios, tais como, interferon-gama (INFγ), Cxcl12, factor de necrose tumoral, interleucina-2, e interleucina-22 (Magliozzi et al., 2018). Se a acumulação de factores associados ao LCR na EM é impulsionada pela disfunção das células ependimicas é desconhecida, e se a disfunção das células ependimicas contribui directamente para a patogénese cerebral da EM e os sintomas da EM, ou é uma consequência secundária, permanece pouco claro.
Existem provavelmente muitos mecanismos que impulsionam a disfunção das células ependimicas e a morte em estados patológicos (Figura 1). Em particular, as células ependimicas são sensíveis a certas citocinas, incluindo Cxcl12 e INFγ (Shah et al., 2018). Curiosamente, o INFγ já demonstrou estar associado ao envelhecimento e ao declínio cognitivo, associado à progressão da EM. Fragmentos de mielina que entram no LCR de doentes com EM, provavelmente também causam danos às células ependymal (Laabich et al., 1991). Além disso, as células T-helper em EM provavelmente interagem directamente com as células ependiais através da ligação Fas-FasL, e podem também contribuir para a disfunção ou morte das células ependiais (Shah et al., 2018).
Mecanismos propostos de interacções moleculares entre factores associados ao LCR e células ependymal em EM.
Cytokines, tais como INFγ e Cxcl12, bem como os resíduos de mielina circulam no LCR de doentes com EM. As células ependimicas estão equipadas com receptores que têm afinidade de ligação para INFγ e Cxcl12, e também demonstraram ser sensíveis aos danos induzidos pela mielina. Além disso, as células T-helper em EM provavelmente interagem directamente com as células ependiais através da ligação Fas-FasL, e podem contribuir para a disfunção ou morte das células ependiais. Criado com BioRender.com. CSF: Líquido cerebrospinal; INF: interferão; EM: esclerose múltipla.
Conclusão: Se os danos nas células ependimicas, directa ou indirectamente, causarem disfunção em qualquer ponto do intrincado sistema circulatório do cérebro, é possível que a remoção de resíduos celulares seja inadequada e possa causar uma acumulação de factores tóxicos e prejudiciais. Apesar de haver provas de que as células ependiais são vulneráveis a disfunções na doença, o estudo da biologia das células ependiais no contexto da EM e da inflamação é criticamente subestudado. Decifrando o(s) papel(s) preciso(s) das células ependimicas na EM, espera-se que revele(m) novos alvos terapêuticos para tratar eficazmente indivíduos com esta doença.