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Leucemia mielóide crónica filadélfia-positiva (Ph+) (CML) é uma doença mieloproliferativa clonal marcada por translocação cromossómica t(9;22) (q22;q11) que leva ao gene de fusão BCR-ABL1. A proteína de fusão BCR-ABL1 resultante (p210), é uma tirosina quinase activada constitutivamente que impulsiona a transformação leucémica das células estaminais hematopoiéticas, e induz a progressão da doença da fase crónica inicial (PC) para a fase blástica (PB), que fecha fatalmente o curso da doença.
Ao longo do século passado, o tratamento da LMC passou da observação apenas para a quimioterapia (principalmente busulfan e hidroxurea) e do transplante alogénico de células estaminais (allo-SCT) ou interferon-alfa (IFNα) para os inibidores da tirosina-quinase (TKIs), introduzidos pela última vez em 2000 .
O principal ensinamento dos inúmeros estudos clínicos e biológicos realizados ao longo de todos estes anos é que a cura da LMC só pode passar pela revogação do clone Ph+, que pode ser detectada e monitorizada por citogenética (análise por bandas cromossómicas (CBA), ou hibridação fluorescente in situ (FISH)) ou por transcrição inversa quantitativa em tempo real da reacção em cadeia da polimerase (RT-qPCR) .
Na viragem entre os anos 80 e 90, allo-SCT e IFNα provaram reduzir o clone Ph+ até à obtenção da resposta citogenética completa (CCyR), o que significa o desaparecimento das metáfases de Ph+ pela CBA, embora isto tenha ocorrido numa minoria de pacientes. Isto traduziu-se numa menor taxa de progressão para a PA e num prolongamento significativo da sobrevivência. Contudo, o benefício foi limitado a não mais de 10% dos jovens (<50 anos) doentes com LMC adequados para serem alo-transplantados em CP e a menos de 10%-15% dos doentes tratados com IFN que obtiveram CCyR .
A evidência de uma potencial erradicação do clone Ph+ foi um grande sucesso, mas o benefício global para os doentes com LMC foi limitado. No entanto, ao demonstrar a eficácia do clone alvo BCR-ABL1, a via para a cura da doença tinha sido traçada.
Nos mesmos anos, foram feitos muitos estudos sobre o prognóstico da LMC. Foram igualmente relevantes e tiveram o mérito de nos ensinar outras coisas importantes.
O risco de progressão da doença não é o mesmo em todos os pacientes recém-diagnosticados e a intensificação da terapia através de transplantes ou testes de novas abordagens terapêuticas teve de ser principalmente reservada a pacientes com doença de alto risco ou factores de prognóstico negativo, capazes de prever uma transformação blástica anterior .
A pontuação Sokal, gerada nos anos 80, ainda representa a referência para definir o risco de progressão da doença no momento do diagnóstico. A pontuação Sokal foi emparelhada, mas não substituída, pela pontuação Euro gerada e adaptada para pacientes candidados a receber a terapia IFNα e, mais recentemente, pela pontuação EUTOS para pacientes que recebem TKIs. Embora se baseie em parâmetros clínicos e hematológicos simples (idade, tamanho do baço, contagem de plaquetas e células explosivas), continua a ser utilizada, uma vez que continua a ser uma ferramenta fundamental para o planeamento da estratégia terapêutica .
Nas últimas décadas, foi feito um elevado número de estudos biológicos para elucidar os mecanismos moleculares da patogénese CML e da progressão. Os resultados destes estudos foram fundamentais para compreender como e porquê a proteína p210 tirosina quinase é capaz de conduzir a transformação leucémica dos progenitores hematopoiéticos Ph+, alterando a proliferação celular, a apoptose, a adesão e induzindo a instabilidade genómica . Agora, podemos dizer que estes estudos abriram o caminho para a terapia alvo actual .
O advento das TKIs nos anos 2000 mudou radicalmente o destino da CML, uma vez que o imatinib (IM), antes, e o nilotinib (NIL), dasatinib (DAS) ou bosutinib (BOS), depois, mostraram ser capazes de prevenir a transformação blástica da doença e prolongar significativamente a sobrevivência . Atingir tal objectivo em até 90% da população de doentes tratados na primeira linha com IMC poderia significar que a cura da LMC foi finalmente alcançada, mas isto não é completamente verdade.
As críticas severas persistem, e a mais relevante é a sustentabilidade da terapia a longo prazo com IMC em termos de cumprimento, toxicidade e custos .
Agora, para prolongar a sobrevivência, todos os doentes devem tomar qualquer IMC, na dose padrão, diariamente e ao longo da vida. A adesão e tolerância ao tratamento crónico, o aparecimento de efeitos secundários tardios e inesperados, a deterioração da qualidade de vida, e os elevados custos da terapia são questões ainda em aberto.
Desde que a idade média da LMC é de 60 anos, aproximadamente 50% dos pacientes são mais jovens e têm uma esperança de vida de 25-30 anos . Assim, pode o tratamento TKI ser continuado durante um período de tempo tão longo? Os outros 50% dos doentes com LMC têm mais de 60 anos de idade . Considerando que a tolerância e aderência à terapia TKI diminui progressivamente com o tempo e por idade, a baixa adesão e a adesão ao tratamento comprometem a eficácia da terapia nos idosos?
Estas questões são clínica e socialmente relevantes, pois sabe-se que a incidência de LMC progride com a idade e, nos próximos anos, espera-se que a prevalência de LMC na população idosa aumente duas ou três vezes. Portanto, por diferentes razões, é evidente que uma terapia a longo prazo com IMC não é facilmente sustentável para a grande maioria dos doentes.
Outras vezes, considerando que o custo da terapia com IMC/ano pode variar entre 10.000 e 42.000 euros, podemos facilmente compreender a enorme quantidade de dinheiro que os Sistemas Nacionais de Saúde têm de suportar durante muitos anos.
Felizmente, nem o IM nem as IMC de segunda geração mais potentes (por exemplo, NIL ou DAS) são capazes de erradicar as células estaminais leucémicas Ph+ (Ph+ LSC) e permitir uma “cura biológica” da doença . No entanto, a observação de que um número limitado de pacientes pode atingir um nível de doença residual mínima molecular tão baixo que o tratamento pode ser interrompido com sucesso abriu a possibilidade de obter uma “cura operacional”, e considerando a remissão gratuita do tratamento (TFR) como um objectivo da terapia CML .
As recomendações mais recentes sobre a gestão da LMC destacam a obtenção da descontinuação do tratamento (TD) e a manutenção da TFR mas, ao mesmo tempo, não esclarecem se a TFR é uma estratégia rentável e correcta para todos os doentes com LMC.
Em vários ensaios, centenas de pacientes com idade até 75 anos que receberam IM, NIL ou DAS foram seleccionados para TD após terem atingido uma profunda (≥MR4.0, definida como redução de 4-log em níveis de transcrição BCR-ABL1 a partir da linha de base padronizada) e uma resposta molecular (DMR) durável (2 ou 3 anos). Destes, 40%-50% mantêm a TFR, enquanto os restantes 50%-60% dos pacientes que perdem a resposta molecular principal (MMR ou MR3.0) podem recuperar com segurança a DMR anterior retomando a terapia diária, sem qualquer risco de progressão da doença .
No entanto, as actuais estratégias de descontinuação da TKI estão ainda demasiado longe de serem consideradas óptimas porque as definições de RM “profunda” e “durável” são incertas e imprecisas e a selecção dos pacientes não é, portanto, fiável.
A avaliação da DMR através da medição molecular dos níveis de transcrição BCR-ABL1 no sangue periférico por RT-qPCR é necessária para abordar a interrupção da TKI pelo paciente mas, inesperadamente, não existe uma correlação estreita entre a profundidade e a duração da DMR, nem a taxa de manutenção da TFR. A razão pode ser procurada nas limitações intrínsecas de RT-qPCR, que consistem principalmente na falta de precisão na quantificação dos baixos níveis do alvo (transcrição BCR-ABL1) . Assim, a grande maioria dos pacientes que são submetidos à interrupção do tratamento são preferencialmente seleccionados entre aqueles com níveis indetectáveis de transcrição de BCR-ABL1 por RT-qPCR . Apesar desta selecção restritiva, 50%-60% dos pacientes com RM indetectável por RT-qPCR perdem MMR no primeiro ano após a interrupção do tratamento . Portanto, o benefício da política de TD e TFR é restrito a não mais de 15%-25% de toda a população de doentes com CML. Esta taxa é bastante semelhante à proporção de pacientes que beneficiaram de transplante ou IFNα no passado.
p>Even se não mais de 50% dos pacientes que atingem uma DMR (menos de 25% da população total de CML) mantiverem a TFR após a descontinuação da TKI, esta política tornou-se uma prática clínica comum durante os últimos anos .
Na actualidade, vários ensaios estão a desafiar um segundo TFR nos pacientes que falharam o primeiro, utilizando TKIs diferentes e mais potentes, ou combinações experimentais, incluindo novos medicamentos com mecanismos de acção diferentes . Estes estudos exploratórios destinados a obter um segundo TFR sugerem que a estratégia de TFR de primeira linha pode ser muito fascinante, mas em grande parte falida. Consequentemente, a grande maioria dos pacientes com LMC (>60%-70%), actualmente, não têm outra alternativa válida que não seja continuar o tratamento padrão de TKI, diariamente e ao longo da vida.
Locando os pacientes submetidos à interrupção da TKI, há uma tendência para reservar a estratégia de TFR para os mais jovens e utilizar a mais potente segunda geração de TKIs de primeira linha, a fim de obter a DMR. Contudo, as indicações para a estratégia de TFR foram recentemente reanalisadas e a utilização da segunda geração de TKI foi considerada não eficaz em termos de custos. À luz destas últimas considerações, a prossecução da estratégia TFR em todos os doentes com LMC, independentemente da idade e do tipo de IACT, parece questionável. Em quase todas as doenças, a idade é um dos factores mais importantes quando os cuidados devem ser prestados e os objectivos são muitas vezes muito diferentes nos jovens e nos idosos. As razões pelas quais diferentes estratégias relacionadas com a idade não são consideradas no caso da LMC precisam de ser mais discutidas.
p>Outras estratégias em vez da TD foram investigadas durante os últimos anos: é o caso da terapia intermitente da TKI. Esta estratégia foi levada a cabo em dois ensaios multicêntricos prospectivos italianos: o INTERIM fase II e os ensaios OPTkIMA fase III em curso. No primeiro estudo, a IM foi dada intermitentemente , um mês ligado e um mês desligado, em doentes idosos (>65 anos) com longa duração (>2 anos) MR3.0/MR4.0. No segundo estudo, IM, NIL ou DAS estão a ser progressivamente desescalados num ensaio aleatório de fase III (braço fixo: um mês ligado e um mês desligado versus braço progressivo: um mês ligado e um mês desligado para o 1º ano, um mês ligado e dois meses desligado para o 2º ano, um mês ligado e três meses desligado para o 3º ano) .
O objectivo destes estudos é manter pelo menos a MMR (MR3.0) com uma dose reduzida de TKI (50% menos ou mais), possivelmente reduzindo a toxicidade a longo prazo e melhorando a qualidade de vida (QoL). A primeira experiência sobre a administração intermitente de IM (INTERIM) mostrou que 60% dos doentes permanecem em ensaio e em MMR (MR3.0) após 7 anos de seguimento, com economia de custos e toxicidade .
Muitos médicos consideram esta abordagem uma estratégia de retaguarda mas, uma vez que a grande maioria (>60-70%) dos doentes com CML estão excluídos da TFR, uma política baseada na utilização da dose mínima eficaz para manter pelo menos o MMR deve ser considerada uma opção de tratamento pragmática e sustentável.
Mais recentemente, Clark et al. indicaram que uma desescalada de 1 ano de tratamento (IM 200 mg/dia) poderia ser uma estratégia útil para uma melhor selecção dos candidatos à seguinte TD . Esta selecção “clínica” baseada na manutenção da RM no 12º mês pode ser melhorada monitorizando estritamente a inclinação da RM e seleccionando para TD os pacientes com uma inclinação da RM que demonstre uma estabilidade dos níveis de transcrição BCR-ABL1.
Apesar de todas as estratégias acima mencionadas, é crucial lembrar que o principal objectivo na LMC ainda é evitar potenciais progressões para fases avançadas. O fracasso das TKIs de segunda geração é uma situação de risco bastante comum. Um estudo recente mostrou que 13% dos doentes tratados com IMC de segunda geração de primeira linha na prática clínica interrompem o tratamento. À semelhança dos dados da segunda linha, as causas mais comuns de insucesso são a resistência e a intolerância . A última actualização das recomendações ELN é a favor do uso de ponatinib em casos de resistência às IMC de segunda geração devido a uma taxa de resposta presumivelmente mais elevada em comparação com o bosutinib e outras IMC de segunda geração. Ao considerar opções de tratamento nesta situação, é vital ter em consideração as probabilidades de sofrer de potenciais efeitos secundários graves, a fim de os evitar. A utilização do ponatinib em doentes de alto risco cardiovascular é uma situação desafiante. A redução da dose de ponatinib nos pacientes que conseguem resposta tem estado relacionada com menos efeitos secundários. No entanto, actualmente, a melhor dose inicial, ou os benefícios de antiagregantes concomitantes, permanecem incertos. Novos TKIs estão a ser testados neste grupo de pacientes. Asciminib é um novo inibidor de BCR-ABL1 que difere dos TKIs anteriores aprovados em CML, na medida em que não se liga ao sítio de ligação de ATP do Kinase. Dados publicados recentemente mostraram taxas elevadas de pacientes que alcançaram respostas óptimas, com um perfil de segurança favorável em populações anteriormente muito pré-tratadas. De interesse, este composto é o primeiro TKI que pode ser combinado com “TKIs clássicos”, que podem ser de interesse em pacientes que albergam diferentes mutações resistentes, bem como para evitar o surgimento de novas mutações. Os dados dos ensaios clínicos em curso determinarão se o asciminib será uma nova opção de tratamento para gerir os nossos pacientes.
Em todos os pacientes que falham na terapia, recomenda-se a definição do perfil de mutação do domínio da cinase BCR-ABL1, uma vez que pode fornecer uma informação importante que complementa as considerações de segurança no algoritmo de decisão terapêutica. As mutações do domínio cinase BCR-ABL1 não são o único mecanismo que pode desencadear a resistência TKI, mas são o único accionável, uma vez que cada TKI de primeira e segunda geração é conhecido por ter um espectro preciso de mutações resistentes – e o ponatinib pode exibir uma eficácia reduzida contra algumas mutações compostas . Uma série de estudos retrospectivos e um grande estudo prospectivo recente mostraram que a utilização da sequenciação da próxima geração (NGS) facilita a detecção sensível e a avaliação quantitativa das mutações em pacientes com respostas de “falha” e “aviso” . A NGS pode identificar e quantificar as mutações em transcrições BCR-ABL1 até uma abundância de 1%-3% e resolver a arquitectura clonal na maioria dos casos que abrigam mutações múltiplas, discriminando assim facilmente entre mutações compostas (duas mutações em cis) e policlonalidade (duas mutações em trans) . O painel ELN incorporou o uso de NGS nas últimas recomendações de tratamento .
E quanto às perspectivas?
No futuro, a terapia CML terá de enfrentar a erradicação do Ph+ LSC. Actualmente, nenhum dos TKIs parece ser capaz de alcançar este resultado, nem através de uma acção directa do medicamento, nem através de um mecanismo dependente do tempo sustentado por uma pressão contínua do medicamento e/ou efeitos de vigilância imunológica que conduzam a um esgotamento progressivo do Ph+ LSC. Os mecanismos imunológicos são frequentemente invocados mas, actualmente, continuam a ser hipotéticos. Algumas evidências sobre um papel específico das sub populações linfocitárias (NK) foram relatadas, mas estudos mais profundos sobre os mecanismos imunológicos em doentes com LMC durante o tratamento com TKI devem ser abordados . As combinações de TKI com outros medicamentos com diferentes mecanismos de acção devem ser testadas, mesmo que não estejam actualmente disponíveis novas moléculas eficazes com este potencial e, em qualquer caso, as combinações testadas “in vitro” devem ser seguras “in vivo”.
A actual e a futura terapia CML com TKIs seria realmente personalizada e adaptada ao risco da doença, à idade dos pacientes, à potência e perfil tóxico das TKIs, e à latência da resposta molecular.
Provavelmente, não é recomendável propor a estratégia TFR a todos os pacientes, utilizando qualquer tipo de TKI. Tal como com o risco de doença, acreditamos que a terapia e os objectivos do tratamento devem ser diferentes e relacionados com a idade. Nos doentes mais jovens com LMC, poderia ser razoável prosseguir uma estratégia de TFR empregando antecipadamente as TKI mais potentes, com o objectivo de alcançar rapidamente uma DMR para interromper o tratamento mais cedo. Nos pacientes mais velhos, poderia ser razoável adoptar uma estratégia da dose mínima eficaz para poupar toxicidade e custos de medicamentos, e melhorar a tolerância e a QoL .
P>A poupança de métodos precisos e precisos de medição da RM é obrigatória para melhor conceber as estratégias futuras, para optimizar a terapia CML e para refinar a gestão dos pacientes, mas é difícil gerir adequadamente a terapia CML quando a RT-qPCR fornece resultados de RMR expressos como “transcrição indetectável” . A PCR digital (dPCR) pode ultrapassar este limite intrínseco de RT-qPCR e é a única ferramenta viável no caso de parar as IMC para uma melhor selecção de pacientes CML elegíveis para a interrupção do tratamento. Até agora, os dados retrospectivos e prospectivos confirmam claramente a elevada sensibilidade e exactidão da dPCR para avaliar a MRD em casos de CML que apresentem MRD indetectável por RT-qPCR e reforçam as evidências da capacidade de dPCR na previsão da TFR, após a interrupção da TKI. O valor preditivo positivo para dPCR varia entre 68 e 87% .
Estas considerações apoiam fortemente a utilidade da dPCR como a alternativa única viável à RT-qPCR para fornecer uma quantificação robusta, sensível e precisa de BCR-ABL1 na prática clínica de rotina. Na era dos TKIs mais potentes, da medicina de precisão e dos programas de tratamento personalizados, é o momento de introduzir a dPCR na gestão da futura terapia de CML. Ter um método preciso e preciso é essencial se a erradicação da doença tiver de ser medida. Além disso, como uma abordagem relativamente simples e económica que permite obter resultados rápidos sem necessidade de competências bioinformáticas dedicadas, a dPCR poderá no futuro revelar-se complementar, ou mesmo competir com a NGS, pelo menos para a detecção de mutações críticas BCR-ABL1 como a pan-resistente T315I.