Porquê as pessoas com diabetes morrem demasiado depressa?

Mais perguntas que respostas

O excesso de mortalidade entre as pessoas com diabetes e o papel da doença cardiovascular (DCV) no encurtamento das suas vidas tem sido reconhecido há décadas (1-3). Estudos recentes sugerem que a mortalidade por todas as causas (4) e a incidência de DCV entre as pessoas com diabetes (5) estão a diminuir; contudo, a proporção de DCV atribuível à diabetes aumentou nos últimos 50 anos, em grande parte devido ao aumento da prevalência da diabetes (6). Além disso, o acompanhamento da mortalidade dos participantes no National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) I, II, e III pode sugerir que, apesar de alguns progressos na redução da mortalidade nos homens com diabetes, as mulheres continuam a correr um risco muito maior (7). A questão vital para uma estimativa de 200 milhões de pessoas com diabetes em todo o mundo actualmente (8) é o que fazer para melhorar a esperança e a qualidade de vida.

Um estudo da Finlândia nesta edição do Diabetes Care da Juutilainen et al. (9) tenta lançar alguma luz sobre determinantes modificáveis da sobrevivência entre os doentes diagnosticados com diabetes após os 30 anos de idade. Numa coorte de 173 pacientes diabéticos tipo 1 e 834 tipo 2 seguidos durante 18 anos, o risco de mortalidade total triplicou e a mortalidade por DCV quintuplicou em relação à população geral, confirmando estudos anteriores. As comparações foram ajustadas para idade, sexo, duração da diabetes, área de residência, IMC, pressão arterial, colesterol total e HDL, proteinúria, clearance de creatinina, tabagismo, e consumo de álcool medido na linha de base. Consistente com muitos relatórios anteriores, o aumento do risco de mortalidade por CVD foi muito mais dramático nas mulheres diabéticas (11 a 13 vezes) do que nos homens diabéticos (3 a 4 vezes) em comparação com a população geral. O aumento do risco total de mortalidade foi menos pronunciado: ∼4.5 vezes nas mulheres e 2 vezes nos homens, respectivamente.

A descoberta nova parece ser que a mortalidade total e a mortalidade por DCV afectam de forma semelhante os doentes com diabetes tipo 1 e tipo 2 diagnosticados após os 30 anos de idade; contudo, o efeito nocivo da hiperglicemia na mortalidade é mais profundo na diabetes tipo 1 do que na diabetes tipo 2. Uma vez que a interpretação destes resultados depende fortemente da definição de diabetes tipo 1 versus diabetes tipo 2, é importante olhar mais de perto para a concepção deste estudo. No início da década de 1980, os investigadores propuseram-se a identificar todos os doentes diabéticos com idades compreendidas entre os 45-64 anos e diagnosticados após os 30 anos de idade em Kuopio (Finlândia Oriental, com uma população de alto risco para a DCV) e Turku (Finlândia Ocidental, menor risco para a DCV). Os dados de reembolso de medicamentos do Instituto de Segurança Social identificaram 1.797 doentes diabéticos que satisfaziam os critérios de idade e residência. Dos que receberam medicação para diabetes, 1.187 dos 1.797 (66%) preencheram os critérios de elegibilidade e participaram no exame de estudo de 1982 a 1984, 7% não puderam ser localizados, 16% recusaram a participação, 3% não tinham diabetes, 4% foram diagnosticados antes dos 30 anos de idade, 1% nasceram fora da área de estudo, e quase 3% morreram antes do exame. Dos 1.187 participantes, 1.059 foram classificados como tendo diabetes tipo 2 (10). Os outros 128 pacientes foram classificados como tendo diabetes tipo 1 porque estavam a tomar insulina e os seus níveis de peptídeo C eram <0,20 nmol/l a 6 min após injecção intravenosa de 1 mg de glucagon. De todos os 278 pacientes tratados com insulina, 128 (46%) foram classificados como tendo diabetes tipo 1. Aparentemente, foram adicionados mais pacientes para formar uma coorte de 211 indivíduos diabéticos do tipo 1, dos quais 173 foram seguidos para mortalidade. Infelizmente, este grupo não corresponde a nenhum relatório anterior deste projecto (10-12).

P>Vias transversais são óbvias. A coorte do estudo sobre representou as formas mais graves de diabetes tipo 2; apenas 147 dos 1.187 (12%) dos pacientes foram tratados com dieta apenas no momento do exame e, devido à fonte de constatação, é provável que não tenham sido incluídos pacientes com diabetes mais leve que nunca foram prescritos insulina ou agentes orais.

Também, a diabetes tipo 1 foi classificada com base no tratamento com baixo índice de peptídeo C e insulina; os auto-anticorpos de ilhotas (para GAD65, IA-2, ou insulina) não foram medidos, os genótipos HLA Classe II não estavam disponíveis, e desconhece-se durante quanto tempo os doentes foram tratados com dieta e/ou agentes orais antes de serem colocados em insulina (o fracasso do tratamento oral no prazo de 1 ano após o diagnóstico é frequentemente utilizado como critério de diagnóstico para a diabetes tipo 1). A mortalidade precoce não foi capturada, e um grande número de doentes com DCV ou creatinina sérica clinicamente significativa ≥200 μmol/l foram excluídos das análises de mortalidade: 225 (21%) dos doentes diabéticos do tipo 2 e 38 (18%) dos doentes diabéticos do tipo 1, em comparação com apenas 79 (6%) dos indivíduos não diabéticos de controlo. Se as análises não fossem restritas a indivíduos saudáveis na linha de base, o risco de mortalidade em excesso associado à diabetes seria ainda mais forte. Finalmente, não é claro se o estado vital foi determinado para todos os participantes ou se alguns se perderam no seguimento, por exemplo, devido à migração.

Devem ser tomadas precauções ao interpretar a descoberta de que a mortalidade total e a mortalidade por DCV foram semelhantes em doentes com diabetes tipo 1 e tipo 2, especialmente dado que foram feitos ajustamentos para a duração da diabetes, tensão arterial, colesterol total e HDL, proteinúria, e depuração de creatinina. Embora seja útil para a avaliação dos efeitos da hiperglicemia, este sobreajustamento pode levar a uma impressão incorrecta de que a DCV e a mortalidade total são efectivamente semelhantes em doentes diabéticos dos tipos 1 e 2 de idade semelhante. Pelo contrário, um paciente diabético típico de meia idade do tipo 1 tem uma duração mais longa de diabetes e uma doença renal mais avançada do que um paciente diabético do tipo 2 da mesma idade. Os níveis de colesterol HDL, embora mais elevados nos doentes diabéticos do tipo 1 do que nos do tipo 2, não têm o efeito protector esperado no risco de DCV devido a deficiências funcionais da HDL relacionadas com o enriquecimento lipídico do núcleo em triglicéridos, esgotamento do éster de colesterilo, alteração da conformação da apolipoproteína A-I, substituição da apolipoproteína A-I pelo soro amilóide A, e modificação covalente dos componentes da proteína HDL por oxidação e glicação (13). O risco excessivo de DCV no tipo 1 em comparação com pacientes diabéticos do tipo 2 é ainda mais visível se a comparação não se restringir a pacientes com mais de 30 anos de idade no diagnóstico de diabetes e inicialmente livres de DCV ou doença renal.

O outro grande achado no estudo finlandês parece confirmar a opinião actual de que quando todos os outros factores se mantêm iguais, os efeitos deletérios da hiperglicemia na mortalidade são mais profundos no tipo 1 do que na diabetes do tipo 2. Os autores relatam que um incremento de 1 unidade (%) de glicohemoglobina aumentou a mortalidade por DCV em 53% (95% CI 28-81) nos participantes diabéticos do tipo 1 e em 8% (4-11) nos participantes diabéticos do tipo 2. Infelizmente, a inspecção da Fig. 2 do documento finlandês sugere fortemente que as diferenças relatadas no efeito do controlo glicémico sobre a mortalidade entre os doentes diabéticos do tipo 1 e do tipo 2 (inclinação) são apenas impulsionadas por uma mortalidade extremamente elevada de DCV em homens com diabetes do tipo 1 no tertil mais elevado de HbA1. É lamentável que esta aparente interacção entre o sexo e o HbA1 não tenha sido totalmente explorada. A diferença relatada entre o efeito da hiperglicemia no tipo 1 versus a diabetes tipo 2 é limitada a um pequeno subgrupo de pacientes, e esta conclusão baseia-se numa única medição da hemoglobina glicosilada (HbA1) logo no início do seguimento de 18 anos de mortalidade. Estudos anteriores da DCV na diabetes de tipo 1 mostraram um forte efeito da hiperglicemia se a HbA1 ou A1C fosse medida em múltiplas ocasiões e ou média (14) ou expressa como alterada em relação à linha de base (15). Parece haver um viés sistemático na literatura; estudos de resultados de DCV em doentes com diabetes tipo 1 tendem a ter medições repetidas de hiperglicemia muito mais robustas do que estudos em doentes diabéticos de tipo 2 que utilizam uma única medição de A1C da linha de base e vêem menos associação entre hiperglicemia e DCV. De notar que o A1C permanece estável ou melhora com o tempo na maioria dos pacientes diabéticos de tipo 1, mas piora quase invariavelmente com o tempo em pacientes com diabetes de tipo 2 (16). Apesar dos dados sólidos da visita de base, este estudo não aborda a questão de como outros factores de risco modificáveis (fumo, álcool, lípidos e lipoproteínas, IMC, hipertensão, e doença renal) influenciaram a sobrevivência nesta coorte.

Pacientes e leigos perguntam-me frequentemente se estamos a ganhar a “guerra” contra a diabetes, se os nossos pacientes estão a viver mais tempo em comparação com 20 anos atrás, e quanto é que a diabetes encurta vidas hoje em dia. Infelizmente, não dispomos de dados fiáveis para apoiar a crença geral de que a diabetes encurta a esperança de vida muito menos hoje do que há um par de décadas atrás. O Estudo de História Natural da Diabetes, realizado na Clínica Joslin, acompanhou durante 25 anos pacientes diagnosticados entre 1939 e 1959 (17). Entre os homens diagnosticados entre os 30 e 49 anos de idade, não houve excesso de mortalidade até depois dos 50 anos de idade, ao contrário das mulheres, que experimentaram um significativo excesso de mortalidade a partir dos 30 anos de idade. A idade média de sobrevivência foi de 66 anos para os homens e 65 anos para as mulheres, respectivamente, 5 e 12 anos mais curta do que na população em geral. Os doentes diagnosticados entre os 50 e 69 anos de idade podiam esperar uma sobrevida mediana de 71 e 72 anos, respectivamente 2 e 5 anos mais curta do que na população geral.

Um estudo de seguimento de 29 anos incluiu 166 doentes diabéticos recém-diagnosticados com idade média de 63 anos (intervalo 15-81) na Alemanha Oriental rural durante 1962-1963 (18). Inicialmente, 27% dos doentes foram tratados com insulina. Apenas 19% dos doentes tinham atingido ou excedido a esperança de vida da população em geral. A esperança de vida foi inferior em 5,3 anos nos homens e 6,4 anos nas mulheres. Nesta população, a diminuição da esperança de vida diminuiu com o aumento da idade no início. Tanto o baixo peso (IMC <20) como a obesidade extrema (IMC >40) foram associados a uma maior perda de esperança de vida (14,7 vs. 10,8 anos), mas o tempo de sobrevivência não foi significativamente diferente por regimento de tratamento.

Nos últimos 10 anos foram publicados estudos de mortalidade com base na população, excelentes e de longo seguimento, em doentes com diabetes tipo 1 diagnosticados na infância. Infelizmente, os dados sólidos de acompanhamento da mortalidade de pacientes diagnosticados como adultos são poucos e muito diferentes. O estudo Este-Oeste da Finlândia é um bom passo para responder à pergunta ardente: porque é que adultos com diabetes morrem demasiado cedo?

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