Porque Não Há Ainda Vacina Lyme para Humanos

Jessica Reeder preocupa-se com as carraças e as doenças que elas transportam. Ela tinha a doença de Lyme, o seu irmão tinha a doença de Lyme, e cada Outono os seus filhos chegam a casa da escola com notas que lembram aos pais para fazer uma verificação nocturna de carraças. Mesmo em Filadélfia, onde Reeder vive, as sanguessugas espreitam no bosque à volta do parque infantil. A sua família costumava acampar com amigos, mas pararam depois de algumas pessoas do grupo terem contraído Lyme.

“Chegou ao ponto em que as pessoas estavam demasiado stressadas com isso”, diz ela.

p>Reeder certificou-se de que o seu shih tzu, Rory, recebia a vacina canina Lyme, mas ela tem de proteger os membros humanos da sua família à moda antiga: spray de insectos, calças compridas enfiadas em meias, e frequentes verificações de carraças. Não existe vacina Lyme no mercado para humanos.

Valneva, uma empresa francesa de biotecnologia centrada no desenvolvimento de vacinas para doenças infecciosas, espera mudar isso. Há seis anos, a empresa começou a trabalhar numa vacina contra a doença de Lyme, que faz agora parte da segunda fase de ensaios clínicos nos Estados Unidos e na Europa.

Uma vacina de Lyme segura e eficaz seria uma bênção para a saúde pública. De acordo com os Centros de Controlo e Prevenção de Doenças, centenas de milhares de pessoas são provavelmente diagnosticadas com Lyme anualmente nos Estados Unidos. Dezenas de milhares de pessoas desenvolvem Lyme todos os anos na Europa. Apanhada cedo, a doença é geralmente fácil de tratar. Mas nem todos os indivíduos infectados apresentam o sintoma característico de Lyme – uma erupção dos olhos do touro – e por isso a doença por vezes não é detectada. Se não for tratada, a bactéria pode causar graves dores articulares e nervosas, problemas de memória, tonturas, e palpitações cardíacas.

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A vacina de Lyme de Valneva não é a primeira concebida para pessoas. Há vinte anos atrás, o Reeder poderia ter sido imunizado. De 1999 a 2002, a SmithKline Beecham-now GlaxoSmithKline-vendeu uma vacina Lyme chamada LYMErix. Mas a empresa retirou a LYMErix do mercado após uma série de processos judiciais.

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Como relatado pelo Stat a 22 de Agosto, qualquer nova vacina Lyme enfrentará um intenso escrutínio público. Mas mesmo levar a nova vacina ao mercado pode revelar-se um desafio. A Valneva procura actualmente um parceiro para ajudar a desenvolver e comercializar a vacina, e pelo menos um grande fabricante está fora do mercado. A GlaxoSmithKline tinha estado a apoiar a investigação e desenvolvimento da nova vacina, mas em Junho as duas empresas terminaram a sua parceria.

Se a nova vacina chegar ao mercado, será que vai sair melhor do que a LYMErix? Segundo Gregory Poland, o director do Grupo de Investigação de Vacinas da Clínica Mayo em Rochester, Minnesota, que deu aconselhamento científico a Valneva, essa é “uma questão multimilionária”

Um factor que levou ao desaparecimento da LYMErix foi a forma como a vacina funcionava. A doença de Lyme, denominada para a cidade de Connecticut onde foi descoberta pela primeira vez, é causada por uma bactéria em forma de saca-rolhas chamada Borrelia burgdorferi, que viaja na barriga das carraças. A LYMErix levou o sistema imunitário a gerar anticorpos contra uma proteína na superfície da bactéria chamada proteína de superfície externa A (OspA). Quando uma carraça se alimentou de alguém que tinha sido imunizado, ingeriu sangue contendo os anticorpos de Lyme-killing. Esses anticorpos viajaram até ao intestino do carrapato e eliminaram as bactérias antes de poderem entrar no corpo humano.

LYMErix funcionou, embora de forma imperfeita. Um estudo de 1998 no The New England Journal of Medicine analisou quase 11.000 pessoas que viviam em áreas endémicas de Lyme e descobriu que aqueles que receberam três doses de LYMErix tiveram uma redução de 76 por cento na doença de Lyme no ano seguinte, em comparação com aqueles que não receberam a vacina. Mas apenas uma semana após a publicação do estudo, saiu outro artigo mostrando que uma parte em particular do gene OspA tem uma semelhança impressionante com uma parte de um gene humano que desempenha um papel na resposta imunitária do corpo. Embora o segundo artigo não abordasse a vacinação, os investigadores afirmaram que devido à semelhança, algumas pessoas infectadas com a doença de Lyme poderiam desenvolver uma resposta imunitária contra a proteína humana, levando a uma inflamação prolongada e a uma artrite de Lyme resistente ao tratamento. Não foi um exagero imaginar que a vacinação, que também desencadeia uma resposta imunitária contra a OspA, pudesse produzir o mesmo efeito.

A Food and Drug Administration nunca encontrou provas científicas convincentes que sustentassem esta teoria, mas isso não impediu as pessoas que acreditavam ter sido prejudicadas pela vacina de se pronunciarem e apresentarem um processo judicial de acção colectiva. As vendas da LYMErix foram interrompidas, e em 2002 a SmithKline Beecham retirou a vacina. No ano seguinte, a empresa pagou mais de $1 milhão em taxas legais para resolver o processo de acção colectiva.

p>A retirada da vacina teve um efeito arrepiante em todo o campo, diz Maria Gomes-Solecki, uma veterinária da Universidade do Tennessee. No final dos anos 90, quando a LYMErix foi aprovada pela primeira vez, ela estava a trabalhar no desenvolvimento de uma nova e melhorada vacina OspA. Mas quando a SmithKline Beecham tirou a LYMErix do mercado, a investigação da vacina Lyme “basicamente morreu”, diz ela. “Ninguém lhe quis tocar”. Até Gomes-Solecki decidiu ir numa nova direcção. Ela redireccionou o seu trabalho para uma vacina oral para ratos (um dos principais reservatórios da doença de Lyme). A empresa com sede em Memphis U.S. Biologic procura agora a aprovação do Departamento de Agricultura dos EUA para comercializar a vacina para ratos, que seria entregue em pellets de alimentos definidos como isco.

SmithKline Beecham não foi a única empresa a procurar uma vacina humana contra a doença de Lyme. Pasteur Mérieux Connaught (agora Sanofi Pasteur) desenvolveu uma vacina OspA Lyme chamada ImuLyme e testou-a num grande estudo de eficácia. Os resultados do ImuLyme saíram na mesma edição de Julho de 1998 do The New England Journal of Medicine que os resultados do LYMErix. Mas a empresa nunca solicitou uma licença para comercializar a vacina.

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Mais de uma década depois, o gigante farmacêutico Baxter também tentou desenvolver uma vacina Lyme. A empresa concluiu um estudo de segurança em 2013, mas apesar de resultados promissores, nunca lançou um seguimento. Hoje, a Takeda, a maior empresa farmacêutica da Ásia, é proprietária dessa vacina e está a avaliar se a deve levar por diante.

“Todos os fabricantes que têm considerado isto desde 2002 julgaram que é improvável que venhamos a ter lucro com esta vacina”, diz a Polónia. “Na segunda década do século XXI, pode proteger o seu cão contra a doença de Lyme, mas não os seus filhos”

Há, contudo, sinais de que o campo está a começar a aquecer para uma vacina de Lyme humana. Em Dezembro de 2016, o Congresso criou o Grupo de Trabalho sobre a Doença transmitida por carraças para ajudar a identificar as prioridades de investigação. O grupo de trabalho diversificado, com 14 membros no Departamento de Saúde e Serviços Humanos inclui investigadores, médicos, pacientes e seus familiares, defensores dos pacientes, e funcionários de uma variedade de agências federais. Em Dezembro último, o grupo divulgou o seu primeiro relatório ao Congresso, apelando ao aumento do financiamento federal para enfrentar a “séria e crescente ameaça” das doenças transmitidas por carraças.

Em Abril, os Institutos Nacionais de Saúde anunciaram que tencionam atribuir 6 milhões de dólares no ano fiscal de 2020 a mais de uma dúzia de projectos destinados à prevenção de doenças transmitidas por carraças, incluindo a investigação de vacinas.

Meanwhile, Valneva está a realizar o seu ensaio clínico de segunda fase nos Estados Unidos para determinar a dose final e o calendário de vacinação. A empresa deverá ter os dados iniciais até meados de 2020. O próximo passo será lançar dois ensaios de eficácia incluindo cerca de 8.000 pessoas cada, um na Europa e outro nos EUA. A empresa poderá procurar a aprovação regulamentar em cerca de cinco anos.

A nova vacina de Valneva funciona como a LYMErix, mas com duas diferenças fundamentais. A LYMErix forneceu protecção contra apenas uma estirpe de Borrelia encontrada na América do Norte, enquanto a vacina de Valneva protege contra as seis estirpes mais comuns no Hemisfério Norte, incluindo as da Europa. Além disso, a Valneva eliminou o segmento da proteína humana-mimagem da proteína OspA e substituiu-a por uma sequência semelhante de outra estirpe como “medida de precaução”, diz Thomas Lingelbach, CEO da Valneva. A empresa ainda não tem dados de eficácia humana, mas Lingelbach não espera que a troca afecte a capacidade de protecção da vacina contra a doença.

Demanda para uma vacina Lyme deve ser maior do que nunca. Quando a LYMErix chegou ao mercado pela primeira vez, em 1998, o número de casos notificados era de cerca de 17.000. Em 2017, esse número tinha subido para cerca de 30.000 casos confirmados. E o CDC estima que muito mais – cerca de 300.000 pessoas – são de facto diagnosticadas todos os anos. “Nos anos 90, a doença de Lyme soou como uma coisa exótica que aconteceu noutros locais”, diz a Polónia. Actualmente, especialmente nas regiões onde a doença de Lyme é endémica, quase todos conhecem alguém que tenha sido infectado. O número de pessoas que contraem a doença de Lyme na Europa é mais difícil de identificar, mas algumas estimativas apontam para cerca de 200.000 casos por ano.

E porque o problema cresceu, os peritos médicos que desenvolvem recomendações sobre como utilizar vacinas – o Comité Consultivo sobre Práticas de Imunização nos Estados Unidos – podem olhar mais favoravelmente para uma vacina contra a doença de Lyme, diz Stanley Plotkin, médico e professor emérito da Universidade da Pensilvânia. O comité deu à LYMErix uma recomendação tépida em 1999. Mesmo para os adultos do grupo de maior risco, deixou de ter um apoio total. Isso provavelmente não aconteceria hoje, diz Plotkin, porque “a necessidade de uma vacina, tanto na Europa como nos E.U.A., é manifesta”

Embora o sentimento anti-vacina ainda seja um problema hoje em dia, como evidenciado pelo número crescente de casos de sarampo nos E.U.A., “penso que a maré começou a mudar”, diz a Polónia. Lise Nigrovic, pediatra e médica de urgência do Boston Children’s Hospital e ex-membro do Tick-Borne Disease Working Group, argumenta que ao contrário de uma doença como o sarampo, que se propaga rapidamente de pessoa para pessoa e para a qual a garantia de altas taxas de vacinação se torna crucial para manter a imunidade do rebanho, a vacinação Lyme é mais uma escolha individual e menos susceptível de ser um alvo anti-vacinação.

Mas Valneva não pode trazer a vacina para o mercado sem um parceiro comercial. “O parceiro ideal terá uma experiência profunda no desenvolvimento e comercialização de vacinas, bem como um conhecimento profundo da doença de Lyme”, diz Lingelbach. Mas encontrar esse parceiro pode revelar-se um desafio.

Quando a GlaxoSmithKline e a Valneva terminaram a sua parceria em Junho, isso colocou um dos cinco fabricantes de vacinas de topo fora da corrida. Apenas um dos quatro restantes, a Merck, confirma que está a trabalhar numa vacina Lyme. “Os nossos investigadores envolvidos na descoberta precoce estão a olhar para o espaço”, disse Pamela Eisele, a directora global de comunicações da Merck, por e-mail. Nem a Pfizer nem a Novovax têm uma vacina Lyme em desenvolvimento. E a Sanofi Pasteur não respondeu a repetidos pedidos de comentários.

Asuadir o público a ser imunizado também poderia revelar-se um desafio. Valneva ainda tem de determinar o número de doses de vacina, e quando é que essas doses devem ser administradas. Mas Lingelbach prevê que as pessoas precisarão de três doses nos primeiros dois a seis meses, um reforço após um ano, e depois reforços adicionais, talvez de três em três anos. Isso é inconveniente, especialmente para adultos que não visitam o médico regularmente.

Existe também a percepção de segurança. “As vacinas têm esta barra realmente alta porque são dadas a pessoas saudáveis que não têm uma doença”, diz Nigrovic. “Por isso, mesmo apenas o indício de um problema, deixa as pessoas muito nervosas”, mesmo que não haja provas de que o problema esteja ligado à vacina.

A controvérsia em torno da LYMErix desvaneceu-se com a consciência do público. “O tempo fez alguma cura”, diz Richard Marconi, um microbiologista da Universidade da Commonwealth da Virgínia. Mas o relatório do Grupo de Trabalho sobre Doenças Transmitidas por Carraças também deixa claro que os danos percebidos infligidos pela LYMErix não foram completamente esquecidos. Uma das recomendações do grupo foi apoiar o desenvolvimento de vacinas humanas seguras e eficazes contra a doença de Lyme. Mas, numa resposta minoritária dissidente, os autores escrevem: “A procura de uma nova vacina só deve começar quando se compreender a ciência por detrás do fracasso da vacina passada”

Among Lyme defende e a comunidade de Lyme crónica especialmente, persiste o cepticismo acerca de uma vacina Lyme. Segundo Patricia Smith, a autora da resposta minoritária e presidente da Associação de Doenças de Lyme, um grupo de paciência-advocacia baseado em Nova Jersey que financiou a investigação sobre Lyme crónica e co-financiou um centro na Universidade de Columbia dedicado ao estudo da doença, a situação da LYMErix foi “muito preocupante”.”

“Certamente não somos avessos às vacinas”, diz Smith, mas ela está frustrada com o pouco esforço que fez para encontrar uma explicação para o facto de tantas pessoas terem relatado efeitos nocivos para a saúde da LYMErix. Smith não acha a decisão de Valneva de remover a porção controversa de OspA da nova vacina tão tranquilizadora, porque nunca ficou claro que a parte da proteína fosse responsável pelos sintomas que as pessoas relataram. “Estamos muito preocupados com isso”, diz ela. “Não sabemos o que vai acontecer com esta”

Por causa do passado conturbado da LYMErix, Marconi ainda argumenta que evitar o OspA pode ser a melhor estratégia para novas vacinas. Ele falou com um punhado de fabricantes de vacinas e diz que as empresas estão cautelosas quanto aos efeitos secundários que poderiam acompanhar outra vacina OspA. (Ele não forneceu os nomes das empresas à Undark, citando acordos de confidencialidade). Marconi ajudou a desenvolver uma vacina canina, e está agora a trabalhar numa vacina humana que visaria duas outras proteínas de Borrelia. Mas Plotkin diz que algumas empresas podem achar uma vacina OspA atractiva porque já sabem que a abordagem pode proteger contra a doença. “A probabilidade de uma vacina OspA funcionar é muito elevada e isso reduz o risco para os fabricantes”, diz ele.

Lingelbach espera que a abertura de uma linha de comunicação directa entre Valneva e os grupos Lyme-advocacy ajude a dissipar as preocupações sobre a OspA. “Estamos em contacto com muitos líderes de opinião chave e planeamos adoptar uma abordagem mais proactiva”, diz ele. “Encorajamos os doentes e os grupos de advocacia a contactarem-nos e trabalharemos com eles para estabelecer um diálogo”

Reeder, no entanto, não precisa de ser muito convincente. Ela quer que os seus filhos sejam protegidos sem ter de os ensopar em DEET todos os dias. Se uma nova vacina se tornar disponível, ela diz, “nós definitivamente iríamos investigar isso”