TABELAS RANITIDINAS – 300 MG
Farmacocinética:
Absorção: Ranitidina é 50% absorvida após administração oral, em comparação com uma injecção intravenosa (IV) com níveis médios de pico de 440 a 545 ng/mL ocorrendo 2 a 3 horas após uma dose de 150 mg. A absorção não é significativamente prejudicada pela administração de alimentos ou antiácidos. A propantelina atrasa ligeiramente e aumenta os níveis máximos de ranitidina no sangue, provavelmente ao atrasar o esvaziamento gástrico e o tempo de trânsito. Num estudo, a administração simultânea de antiácido de alta potência (150 mmol) em indivíduos em jejum foi relatada para diminuir a absorção de ranitidina.
Distribuição: O volume de distribuição é de cerca de 1,4 L/kg. A ligação da proteína sérica é em média 15%.
Metabolismo: Nos humanos, o N-óxido é o principal metabolito na urina; no entanto, isto equivale a < 4% da dose. Outros metabolitos são o S-óxido (1%) e o desmetil ranitidina (1%). O restante da dose administrada é encontrado nas fezes. Estudos em doentes com disfunção hepática (cirrose compensada) indicam que existem alterações menores, mas clinicamente insignificantes, na meia-vida, distribuição, eliminação e biodisponibilidade da ranitidina.
Excreção: A principal via de excreção é a urina, com aproximadamente 30% da dose administrada oralmente recolhida na urina como droga inalterada em 24 horas. A depuração renal é de cerca de 410 mL/min, indicando excreção tubular activa. A meia-vida de eliminação é de 2,5 a 3 horas. Quatro pacientes com comprometimento da função renal clinicamente significativo (clearance de creatinina 25 a 35 mL/min) administrados 50 mg de ranitidina por via intravenosa tiveram uma meia-vida média de plasma de 4,8 horas, um clearance de ranitidina de 29 mL/min, e um volume de distribuição de 1,76 L/kg. Em geral, estes parâmetros parecem ser alterados em proporção à depuração de creatinina (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Geriatria: A semi-vida do plasma é prolongada e a depuração total é reduzida na população idosa devido a uma diminuição da função renal. A meia-vida de eliminação é de 3 a 4 horas. Os níveis máximos são em média de 526 ng/mL após uma dose de 150 mg duas vezes por dia e ocorrem em cerca de 3 horas (ver PRECAUÇÕES: Uso Geriátrico e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO: Ajuste de Dosagem para Pacientes com Função Renal Deficiente).
Pediatria: Não existem diferenças significativas nos valores dos parâmetros farmacocinéticos para a ranitidina em pacientes pediátricos (de 1 mês até aos 16 anos de idade) e adultos saudáveis quando a correcção é feita para o peso corporal. A biodisponibilidade média de ranitidina administrada oralmente a pacientes pediátricos é de 48%, o que é comparável à biodisponibilidade da ranitidina na população adulta. Todos os outros valores de parâmetros farmacocinéticos (t1/2, Vd, e CL) são semelhantes aos observados com o uso de ranitidina intravenosa em pacientes pediátricos. As estimativas de Cmax e Tmax são apresentadas na Tabela 1.
| Tabela 1. Ranitidine Pharmacokinetics in Pediatric Patients Following Oral Dosing | ||||
| Population (age) | n | Dosage Form (dose) |
Cmax (ng/mL) |
|
| Úlcera gástrica ou duodenal (3.5 a 16 anos) |
12 | Tablets (1 a 2 mg/kg) |
54 a 492 | 2.0 |
| Outros saudáveis que requerem Ranitidina (0,7 a 14 anos, dose única) |
10 | Syrup (2 mg/kg) |
244 | 1.61 |
| Outra dose saudável que requeira Ranitidina (0,7 a 14 anos, Dose múltipla) |
10 | 320 | 1.66 | |
Desobstrução do plasma medida em dois pacientes neonatais (menos de 1 mês de idade) foi consideravelmente menor (3 mL/min/kg) do que em crianças ou adultos e é provável que se deva à redução da função renal observada nesta população (ver PRECAUÇÕES: Uso Pediátrico e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO: Uso Pediátrico).
Farmacodinâmica: As concentrações séricas necessárias para inibir 50% da secreção estimulada de ácido gástrico são estimadas em 36 a 94 ng/mL. Após uma dose oral única de 150 mg, as concentrações séricas de ranitidina estão nesta gama até 12 horas. No entanto, os níveis sanguíneos não têm uma relação consistente com a dose ou grau de inibição ácida.
Atividade anti-secretária: 1. Efeitos na Sereação Ácida: A Ranitidina inibe as secreções de ácido gástrico basal diurno e nocturno, bem como a secreção de ácido gástrico estimulada pelos alimentos, betazole, e pentagastrina, como mostra a tabela 2.
| Tabela 2. Efeito da Ranitidina Oral na Secreção de Ácido Gástrico | |||||
| Tempo Depois de Dose, horas |
% Inibição da Produção de Ácido Gástrico por Dose, mg | ||||
| 75-80 | 100 | 150 | 200 | ||
| Basal | Up to 4 | >/td> | 99 | 95 | |
| Nocturno | Up a 13 | 95 | 96 | 92 | |
| Betazole | Up to 3 | >/td>>97 | 99 | ||
| Pentagastin | Up to 5 | 58 | 72 | 72 | 80 |
| Meal | Up to 3 | 73 | 79 | 95 | |
Parece que o basal-, As secreções nocturnas e estimuladas por betazole são mais sensíveis à inibição por ranitidina, respondendo quase completamente a doses de 100 mg ou menos, enquanto as secreções estimuladas por pentagastrina e alimentos são mais difíceis de suprimir.
2 Efeitos sobre outras secreções gastrointestinais:
Pepsina: A ranitidina oral não afecta a secreção de pepsina. A produção total de pepsina é reduzida em proporção à diminuição do volume do sumo gástrico.
Factor intrínseco: A ranitidina oral não tem efeito significativo na secreção de factor intrínseco estimulado pela pentagastrina.
Gastrina sérica: A ranitidina tem pouco ou nenhum efeito sobre o jejum ou gastrina sérica pós-prandial.
Outras acções farmacológicas:
ol>
/li> Pediatria: Doses orais de 6 a 10 mg/kg/dia em duas ou três doses divididas mantêm o pH gástrico >4 durante a maior parte do intervalo de doseamento.
Testes Clínicos: Úlcera Duodenal Activa: Num estudo americano multicêntrico, duplo-cego e controlado de úlceras duodenais diagnosticadas endoscopicamente, foi observada uma cura mais precoce nos pacientes tratados com ranitidina, como mostra a Tabela 3.
| Tabela 3. Taxas de Cura Duodenal para Pacientes com Úlcera | ||||
| Ranitidine* | Placebo* | |||
| Número Entered |
Curado / Evaluável |
Número Entrado |
Curado / Evaluável |
|
| Pacientes externos | 195 | 69/182 (38%) † |
188 | 31/164 (19%) |
| Semana 4 | 137/187 (73%) † |
76/168 (45%) |
||
* A todos os pacientes foram permitidos antiácidos conforme necessário para o alívio da dor.
†p<0.0001.
Nestes estudos, os pacientes tratados com ranitidina registaram uma redução tanto da dor diurna como nocturna, e também consumiram menos antiácido do que os pacientes tratados com placebo.
| Ulcer Healed | Ulcer Not Healed | |
| Ranitidine | 0.06 | 0.71 |
| Placebo | 0.71 | 1.43 |
Estudos estrangeiros mostraram que os pacientes curam igualmente bem com 150 mg duas vezes por dia e 300 mg à hora de dormir (85% versus 84%, respectivamente) durante um curso de terapia habitual de 4 semanas. Se os pacientes necessitarem de terapia prolongada de 8 semanas, a taxa de cura pode ser mais elevada para 150 mg duas vezes por dia em comparação com 300 mg à hora de deitar (92% versus 87%, respectivamente).
Os estudos têm-se limitado ao tratamento a curto prazo da úlcera aguda duodenal. Os pacientes cujas úlceras sararam durante a terapia tiveram recorrências de úlceras às taxas habituais.
Terapia de manutenção em Duodenal Uicer: A Ranitidina foi considerada eficaz como terapia de manutenção para pacientes após a cura de úlceras duodenais agudas. Em dois ensaios independentes, duplo-cegos, multicêntricos e controlados, o número de úlceras duodenais observadas foi significativamente menor em pacientes tratados com ranitidina (150 mg à hora de dormir) do que em pacientes tratados com placebo durante um período de 12 meses.
| Multicenter | Drug | Prevalência da Úlcera Duodenal | No. De Pacientes | |||||||
| /td> | > 0-4 Meses |
0-8 Meses |
0-12 Meses |
/td> | ||||||
| USA | RAN | 20%* | 24%* | 35%* | 138 | |||||
| PLC | 44% | 54% | 59% | 139 | ||||||
| Foreign | RAN | 12%* | 21%* | 28%* | 174 | |||||
| 56% | 64% | 68% | 165 | |||||||
% = Estimativa da tabela de vida.
** = p<0.05 (ranitidina versus comparador).
RAN = ranitidina.
PLC = placebo.
Como em relação a outros antagonistas de H2, os factores responsáveis pela redução significativa da prevalência de úlceras duodenais incluem a prevenção da recorrência de úlceras, a cura mais rápida das úlceras que podem ocorrer durante a terapia de manutenção, ou ambas.
Ulcera gástrica: Num estudo americano multicêntrico, duplo-cego e controlado de úlceras gástricas endoscopicamente diagnosticadas, foi observada uma cicatrização mais precoce nos pacientes tratados com ranitidina, como mostra a Tabela 6.
| Tabela 6. Taxas de Cicatrização de Úlcera Gástrica | ||||
| Ranitidine* | Placebo* | |||
| Número Entered |
Curado / Avaliável |
Número Entrada |
Curado / Avaliável |
|
| Pacientes externos | 92 | 16/83 (19%) |
94 | 10/83 (12%) |
| Semana 6 | 50/73 (68%) † |
35/69 (51%) |
||
* A todos os pacientes foram permitidos antiácidos conforme necessário para o alívio da dor.
†p=0.009.
Neste ensaio multicêntrico, significativamente mais pacientes tratados com ranitidina ficaram sem dor durante a terapia.
Manutenção do Helaing de Úlceras Gástricas: Em dois ensaios multicêntricos, duplo-cegos, aleatorizados, controlados por placebo, realizados durante 12 meses em doentes cujas úlceras gástricas tinham sido previamente curadas, a ranitidina 150 mg à hora de dormir era significativamente mais eficaz do que o placebo na manutenção da cura das úlceras gástricas.
Condições Hipersecretoras Patológicas (como a síndrome de Zollinger-Ellison): A ranitidina inibe a secreção de ácido gástrico e reduz a ocorrência de diarreia, anorexia, e dor em doentes com hipersecreção patológica associada à síndrome de Zollinger-Ellison, mastocitose sistémica, e outras condições hipersecretoras patológicas (por exemplo, pós-operatório, síndrome de “intestino curto”, idiopático). O uso de ranitidina foi seguido pela cura de úlceras em 8 de 19 (42%) doentes que foram intratáveis à terapia anterior.
Doença de Refluxo Gastroesofágico (DRGE): Em dois ensaios multicêntricos, duplo-cegos, controlados com placebo, realizados durante 6 semanas nos Estados Unidos e na Europa, a ranitidina 150 mg duas vezes por dia foi mais eficaz do que o placebo para o alívio da azia e outros sintomas associados à DRGE. Os doentes tratados com Ranitidina consumiram significativamente menos antiácido do que os doentes tratados com placebo.
O ensaio americano indicou que a ranitidina 150 mg duas vezes por dia reduziu significativamente a frequência de ataques de azia e a gravidade da dor da azia no prazo de 1 a 2 semanas após o início da terapia. A melhoria foi mantida durante o período de ensaio de 6 semanas. Além disso, as taxas de resposta dos doentes demonstraram que o efeito sobre a azia se estende tanto durante o período diurno como nocturno.
Em 2 ensaios adicionais de 2 semanas, multicêntricos, duplo-cegos, controlados por placebo, foi demonstrado que a ranitidina 150 mg, duas vezes por dia, proporciona alívio da dor da azia nas 24 horas seguintes ao início da terapia e uma redução na frequência e gravidade da azia.
Esofagite erosiva: Em 2 ensaios multicêntricos, duplo-cegos, aleatórios, controlados por placebo, realizados nos Estados Unidos, a ranitidina 150 mg 4 vezes por dia foi significativamente mais eficaz do que o placebo na cura da esofagite erosiva endoscopicamente diagnosticada e no alívio da azia associada. As taxas de cicatrização da esofagite erosiva foram as seguintes:
| Tabela 7. Erosive Esophagitis Taxas de Cura de Pacientes | ||
| Healed / Evaluable | ||
| Placebo* n=229 |
Ranitidina HCl 150 mg 4 vezes ao dia* n=215 |
|
| Semana 4 | 43/198 (22%) | 96/206 (47%) † |
| Week 8 | 63/176 (36%) | 142/200 (71%) † |
| Week 12 | 92/159 (58%) | 162/192 (84%) † |
* A todos os pacientes foram permitidos antiácidos conforme necessário para o alívio da dor.
†p<0.001 versus placebo.
Não foi observado benefício adicional na cura da esofagite ou no alívio da azia com uma dose de ranitidina de 300 mg 4 vezes ao dia.
Manutenção da cura da esofagite erosiva: Em dois ensaios multicêntricos, duplo-cegos, aleatorizados e controlados por placebo, realizados em pacientes cuja esofagite erosiva tinha sido previamente curada, 150 mg de ranitidina duas vezes por dia foi significativamente mais eficaz do que placebo na manutenção da cura da esofagite erosiva.