Tamsulosina para pedras nos rins: O ensaio com pedras

Esta outra vez? Eu sei que já cobri a tamsulosina para pedras nos rins várias vezes. Eu imagino que a maioria das pessoas pode prever os resultados deste estudo. Pode parecer um pouco repetitivo, mas penso que há uma importante lição de EBM nestes dados.

O papel

Meltzer AC, Burrows PK, Wolfson AB, et al. Effect of Tamsulosin on Passage of Symptomatic Ureteral Stones: Um ensaio clínico aleatório. JAMA medicina interna. 2018. PMID: 29913020

Os Métodos

Este é um RCT multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo.

Patientes: Pacientes adultos (18 anos e mais velhos) com nefrolitíase sintomática (menos de 10mm) confirmada no TAC.

Intervenção: Tamsulosina 0,4mg por via oral diariamente.

Comparação: Placebo.

Eliminar: O resultado primário foi a passagem de pedra aos 28 dias por visualização do paciente ou captura física.

li>Resultado secundário incluiu passagem de pedra numa segunda TC, interrupção da medicina, procedimentos cirúrgicos, hospitalização, visitas de DE de retorno, e duração da dor.

O ensaio foi registado em clinicaltrials.gov, mas os resultados só foram submetidos depois de os dados do ensaio já terem sido recolhidos, tornando a submissão um pouco insignificante.

Os resultados

Incluíram 512 pacientes. (27% mulheres; idade média 40 anos)

Não houve diferença no resultado primário da passagem clínica de pedra a 28 dias (49,6% vs 47,3%, RR 1,05, 95% CI 0,87-1,27, p=0,6).

Não houve também diferença na passagem no subconjunto de pacientes que fizeram uma TC de confirmação (84% vs 78%).

Nenhum dos resultados secundários foi diferente entre os dois grupos.

O tamanho da pedra não importava. De facto, nas pedras maiores (o subgrupo em que estudos anteriores sugeriram um benefício) a estimativa do ponto de passagem foi mais elevada com placebo (34% vs 31%).

Os efeitos secundários foram semelhantes, excepto que um número significativamente maior de pacientes com tamsulosina tiveram anormalidades de ejaculação (18% vs 7%).

Os meus pensamentos

Os resultados deste ensaio não são surpreendentes. Temos uma série de estudos de alta qualidade sobre este tópico demonstrando a mesma coisa: a tamsulosina não funciona. (Ferre 2009, Picard 2015, Berger 2015, Furyk 2016) Talvez a única coisa surpreendente aqui seja a quantidade de RCTs que podemos fazer sobre um tópico bastante inconsequente, quando 20 anos podem passar sem uma validação adequada de NINDS.

Então a verdadeira questão aqui é: porque é que se deve preocupar? Este é um tópico bastante aborrecido e de baixo rendimento, mas por alguma razão os cromos da EBM do mundo não se calam com a tamsulosina. Pessoalmente, penso que este tópico é importante porque demonstra um padrão clássico na investigação que todos nós devemos compreender. Os primeiros estudos na maioria dos tópicos tendem a ser pequenos e metodologicamente pobres. Esses estudos, ou pelo menos o subconjunto que vemos publicado, mostram frequentemente resultados impressionantes, e a comunidade médica adoptará rapidamente a nova terapia apesar das limitações significativas da investigação. Em última análise, um ou mais grandes estudos com métodos excelentes não demonstrarão qualquer benefício, mas lutamos para nos ajustarmos às provas muito mais robustas.

Existem várias razões que explicam a existência deste fenómeno. A regressão à média pode explicar alguns resultados, em que os outliers interessantes são publicados precocemente e os estudos futuros são susceptíveis de ser menos extremos. Um grande contribuinte é o enviesamento da publicação. É relativamente fácil realizar pequenos ensaios de má qualidade, e assim menos doloroso deixar inéditos (ou “aborrecidos”) estudos negativos, enviesando a literatura disponível para a aparência de benefício. Finalmente, os ensaios anteriores, mais pequenos, têm frequentemente problemas metodológicos significativos que podem explicar os seus resultados positivos.

Vale a pena ler alguns dos primeiros ensaios de tamsulosina para pedras nos rins para se ter uma noção da importância crítica dos princípios básicos de investigação como a cegueira. A grande maioria dos primeiros ensaios (positivos) de terapia médica expulsiva não foram cegos. Ao ver um paciente no seu consultório após 1 semana, o urologista saberia se o paciente estava ou não a tomar tamsulosina. Como se pensava que a tamsulosina (ou “conhecida”) poderia ajudar, eles poderiam decidir dar ao paciente na tamsulosina uma semana extra para passar a sua pedra, ao mesmo tempo que levavam o paciente de controlo directamente para a sala de operações. (Cervenàko 2002. Dellabella 2003, Hollingsworth 2013)

Este padrão também explica por que razão, apesar de ser mais elevado na pirâmide clássica de EBM, as meta-análises são muitas vezes menos úteis do que RCTs de alta qualidade. A adição de vários pequenos papéis com falhas metodológicas não lhe dá, por magia, um resultado mais exacto. A combinação de múltiplos trabalhos em conjunto, e assim aumentando o número total de participantes estudados, pode ajudar a aumentar a precisão estatística da nossa estimativa, mas isso não nos ajuda se a precisão foi fraca.

Também vale provavelmente a pena tirar um momento para comentar os resultados secundários. Em dois ensaios anteriores, muito tem sido dito sobre o facto de que, no secundário, a tamsulosina analisada em subgrupo parecia funcionar com grandes (>5mm) pedras distais. (Pickard 2015, Furyk 2016) Neste estudo, as estimativas pontuais foram na realidade invertidas, com a tamsulosina a parecer pior do que placebo em pedras maiores. (Contudo, havia muito menos pedras grandes neste estudo do que nos estudos anteriores). A questão é que os resultados secundários e a análise de subgrupos são muito difíceis de interpretar. Quando muitos resultados são estudados, alguns estão destinados a ser estatisticamente significativos apenas por acaso. Os estudos devem ajustar as suas estatísticas ao número de resultados medidos, mas frequentemente não o fazem. Além disso, mesmo dentro de um estudo, os resultados podem estar sujeitos a enviesamento de publicação, uma vez que os autores podem realizar muitas análises de subgrupos diferentes e publicar apenas os resultados interessantes (também conhecidos como positivos) que encontram. Em geral, os resultados secundários devem ser vistos como hipóteses geradoras de pesquisas futuras, mas não devem ser o principal motor da prática clínica.

Finalmente, estes estudos são difíceis de implementar de um ponto de vista clínico. Incluem apenas pacientes com pedras confirmadas na TC. A maioria dos pacientes com nefrolitíase não necessita de uma TC. De facto, muito provavelmente não precisam de nenhuma imagem, pelo menos inicialmente, desde que se sintam à vontade para não perder um diagnóstico alternativo e perigoso. Definitivamente, não queremos aumentar a nossa radiação aos pacientes apenas para determinar quem deve fornecer a receita aparentemente ineficaz da tamsulosina.

Bottom line

Todas as terapias vêm com danos e custos. Quando não há benefício, o que parece ser o caso da tamsulosina para a nefrolitíase, uma terapia deve ser evitada.

Outros FOAMed

REBEL EM: Pode a tamsulosina fazer cair essa pedra?

Berger DA, Ross MA, Hollander JB, et al. A tamsulosina não aumenta a taxa de passagem de uma semana de pedras ureterais em doentes com DE. A revista americana de medicina de emergência. 2015; 33(12):1721-4. PMID: 26429522

Cervenàkov I, Fillo J, Mardiak J, Kopecný M, Smirala J, Lepies P. Eliminação rápida da ureterolitíase na parte inferior dos ureteres com o alfa 1-bloqueador-Tamsulosina. Urologia e nefrologia internacional. 2002; 34(1):25-9. PMID: 12549635

Dellabella M, Milanese G, Muzzonigro G. Eficácia da tamsulosina na gestão médica das pedras ureterais justavesicais. The Journal of urology. 2003; 170(6 Pt 1):2202-5. PMID: 14634379

Ferre RM et al. Tamsulosina para Pedras Ureterais na DE: um ensaio aleatório e controlado. Ann de EM 2009; 54: 432-9. PMID: 19200622

Hollingsworth JM et al. Bloqueadores alfa para tratamento de pedras uretericas: revisão sistemática e meta-análise. BMJ 2016. PMID: 27908918

Furyk JS et al. Pedras uretéricas distais e tamsulosina: um ensaio duplo-cego, controlado por placebo, randomizado, multicêntrico. Ann Emerg Med 2016; 67(1): 86-95. PMID: 26194935

Pickard R et al. Terapia médica expulsiva em adultos com cólicas uretéricas: um ensaio multicêntrico, aleatorizado, controlado por placebo. Lancet 2015; 386(9991): 341-9. PMID: 25998582