Tumores colorrectais hereditários: A Literature Review on MUTYH-Associated Polyposis

Abstract

MAP (MUTYH-associated polyposis) é uma síndrome, descrita em 2002, que está associada a adenomas colorrectais, com carcinogénese colorrectal reforçada. Esta revisão sintetiza a literatura disponível sobre MAP e delineia a sua patogénese, associação com tumorigenese colorrectal, rastreio, tratamento, e as diferenças subtis entre esta e a sua prima próxima – FAP e AFAP. A preponderância dos dados é recolhida utilizando as directrizes da MAP. Contudo, embora a AFAP e a MAP pareçam semelhantes, existem distinções potencialmente importantes, que justificam critérios de diagnóstico e abordagens de tratamento direccionados. Sugerimos que pode ser prudente rastrear a MAP mais cedo do que na prática clínica actual, uma vez que foi demonstrado que as variantes de sequência estão associadas a doenças mais graves, apresentando um início mais precoce de cancro colorrectal. Finalmente, emitimos uma chamada para a acção para os dados necessários para estabelecer critérios clínicos e diagnósticos claros.

1. Introdução

P>Polipose adenomatosa familiar (FAP) é uma doença hereditária, que representa uma das síndromes mais comuns de polipose gastrointestinal associada à tumorigenese colorrectal. Uma forma fenotípica mais suave e menos compreendida de FAP, a polipose adenomatosa familiar atenuada (AFAP), está associada a menos adenomas e a um aparecimento posterior de cancro colorrectal. Tanto a FAP como a AFAP estão associadas a mutações herdadas do gene da polipose coli adenomatosa (APC) . Até 2002, foi encontrado um segundo gene, MUTYH, em pacientes que apresentam fenótipos semelhantes, particularmente à AFAP, no qual não foi identificada nenhuma mutação do gene APC . A investigação revelou que este gene está envolvido na reparação da excisão de base de ADN, e as mutações bialleicas do gene MUTYH estão relacionadas com o desenvolvimento de múltiplos adenomas, uma síndrome conhecida como polipose associada ao MUTYH ou MAP . Anteriormente, a MAP era diagnosticada com base na presença de 20-99 pólipos adenomatosos; no entanto, descobriu-se que estes doentes podem apresentar adenomas sésseis, pólipos hiperplásicos e pólipos mistos . Infelizmente, muitos pacientes não são diagnosticados até já terem desenvolvido CRC.

2. Métodos

2.1. Fontes de Dados e Pesquisas

Pesquisamos as bases de dados Ovid MEDLINE e PubMed para identificar artigos relevantes indexados de 2002 a 2017. A pesquisa foi conduzida entre 1 de Fevereiro de 2017 e 1 de Abril de 2017, procurando publicações que dizem respeito a MYH, hMYH, MutY homolog, ou MUTYH. Foram também utilizados artigos adicionais relevantes das listas de referência de estudos relevantes.

2.2. Selecção de estudos

Artigos elegíveis foram publicados em inglês. Foram excluídos os estudos indexados antes da descoberta do MAP em 2002. Foram excluídos os relatórios de casos individuais e as séries de casos. Dado o número relativamente pequeno de estudos publicados nesta área, não foram impostos mais critérios de exclusão.

2.3. Síntese e Análise de Dados

Heterogeneidade dentro da literatura disponível impediu a capacidade de conduzir uma síntese quantitativa formal das descobertas dos artigos. Portanto, sintetizámos qualitativamente os resultados e apresentámos dados de revisão como um resumo narrativo .

3. Resultados e Discussão

3.1. FAP (Polipose Adenomatosa Familiar) e MAP (Polipose Associada ao MUTYH)

P>Polipose Adenomatosa Familiar (FAP) é uma desordem autossómica dominante bem definida em que centenas ou milhares de adenomas colorrectais síncronos se desenvolvem cedo na vida e inevitavelmente levam ao cancro colorrectal (CRC), a menos que seja realizada uma colectomia profiláctica. As manifestações extracolónicas são comuns e incluem pólipos do tracto gastrointestinal superior, tumores desmoidais e osteomas . A mutação genética encontra-se no gene supressor do tumor APC (adenomatous polyposis coli) no cromossoma 5 . Duas variantes menos bem definidas de FAP que causam pólipos colónicos benignos com potencial transformação maligna incluem a polipose adenomatosa atenuada familiar (AFAP) e a polipose associada ao MUTYH (MAP) .

polipose adenomatosa familiar atenuada (AFAP), ou oligopolipose, é caracterizada por uma idade de início mais avançada, geralmente entre os 40 e 70 anos, com um menor número de adenomas colorrectais (<100) e uma predilecção pelo cólon proximal . É causado por mutações no gene APC, mas na porção distal ou proximal extrema . Três regiões específicas identificadas estão nas 5 regiões alternativas de emenda no exon 9 e na porção extrema 3 do gene . Além destas mutações na linha germinal, foi proposto que os genes modificadores podem estar a actuar no fenótipo AFAP, influenciando a quantidade de proteína funcional produzida pelo alelo mutante, possivelmente fazendo com que esta doença seja fenotípica e geneticamente heterogénea .

MUTYH-associated polyposis (MAP) é a primeira síndrome de polipose conhecida com um modo de herança recessivo que geralmente aparece em doentes com um fenótipo de polipose atenuada . Os adenomas tubulares tendem a ser o pólipo mais frequente referido; no entanto, também foram descritos adenomas tubulovilosos, pólipos hiperplásicos e adenomas sésseis. Mutações bialleicas no gene MUTYH, localizado no locus cromossómico 1p34,3-p32,1, são responsáveis pelo desenvolvimento destes pólipos . Os portadores de mutações têm pólipos que variam entre dez e algumas centenas, com uma média de 50 pólipos; no entanto, houve casos de PAM que apresentaram mais de 500 pólipos, bem como, doentes com cancro colorrectal (CRC) e sem pólipos . Embora menos frequentes, manifestações extracolónicas semelhantes às observadas na PAM também foram observadas em alguns indivíduos . Os tumores gástricos e duodenais são a manifestação mais comum; contudo, as anomalias da tiróide e os tumores sebáceos da pele foram geralmente descritos . Um estudo revelou que a incidência de tumores malignos extraintestinais é quase o dobro da da população em geral, particularmente no caso do cancro do ovário, da bexiga, da pele e da mama na PAM, em comparação com a PAF . Contudo, os dados são limitados dado o pequeno tamanho da amostra populacional estudada em comparação com FAP.

MUTYH análise da mutação tornou-se cada vez mais popular em doentes com fenótipos semelhantes a FAP e AFAP nos quais não é identificada qualquer mutação do gene APC ou quando não é reconhecida nenhuma evidência clara de transmissão vertical . Utilizando registos de polipose, tem sido documentado que até 40% destes casos foram encontrados com mutações bialleicas do MUTYH . Devido ao modo recessivo da herança, os pacientes MAP são frequentemente descobertos tardiamente no decurso da sua doença, tendo já desenvolvido CRC em comparação com os pacientes FAP onde a genética familiar é conhecida, o que dá uma predilecção pelo rastreio e diagnóstico precoce . Sampson et al. e Sieber et al. relataram a presença de CRC na apresentação em aproximadamente 50% dos casos. Sem tratamento, o risco de cancro colorrectal em doentes com mutação bialleica é de aproximadamente 80% aos 70 anos de idade, com uma idade média de diagnóstico de 48 anos. Estas implicações apoiam a importância do diagnóstico genético nas famílias afectadas, levando ao rastreio atempado e à intervenção terapêutica precoce na esperança de prevenir o cancro colorrectal.

h5>h5>3,2. MUTYH e BER

O gene mutY foi clonado pela primeira vez em Escherichia coli em 1998 . Recentemente, em 2002, o papel do gene MUTYH foi descoberto por Al Tassan et al. numa família galesa que se apresentava com uma herança recessiva de múltiplos adenomas colorrectais e CRC. Estes tumores foram notados como tendo uma proporção significativamente maior de mutações somáticas consistindo de par de guanina-citosina a par de transversais do gene APC. Estas mutações são tipicamente consistentes com danos oxidativos no ADN, levando assim à suspeita de uma deficiência de proteína MUTYH . A proteína MUTYH é uma glicosilase de base de reparação de excisão (BER) envolvida na reparação de danos oxidativos, especificamente a oxidação de uma guanina a 8-oxo-7,8-dihidro-2-deoxiganosina (8-oxoG), que depois tende a reparar mal com adenina (em vez de citosina) . Utilizando um mecanismo de base-flipping, a MUTYH reconhece e expele a adenina do oxoG:Um desajustamento . Posteriormente, as polimerases de ADN e OGG1, outra BER glicosilase, restauram o par oxoG:C e substituem a guanina oxidada por uma guanina, respectivamente . Portanto, durante o stress oxidativo, tanto a MUTYH (incluindo o MTH1 no domínio terminal C, que reconhece o 8-oxoG) como o OOG1 actuam sinergicamente para manter a estabilidade do genoma e prevenir a tumorigenese . Antes da descoberta da MAP, nenhuma deficiência hereditária de BER foi ligada à doença .

p>Uma proteína MUTYH disfuncional gera G>T transversais em múltiplos genes, incluindo APC e K-ras . O seu comportamento assemelha-se ao de um gene pleiotrópico, com uma apresentação fenotípica variável, incluindo síndromes do tipo AFAP, como visto na família galesa , adenomas serrilhados, pólipos hiperplásicos, e cancros colorrectais esporádicos .

Caminhos genéticos do desenvolvimento de CRC na MAP estão actualmente a ser extensivamente estudados, particularmente os achados histológicos e genéticos moleculares no tecido tumoral. A análise de múltiplos adenomas revelou não só mutações APC, envolvendo a iniciação de transversões G a T, mas também mutações K-ras, especificamente uma mutação missense no códon 12 (c.34G>T) . As mutações APC foram encontradas em 14-83% e as mutações K-ras em cerca de 64% dos CRCs . Investigações posteriores revelaram que as mutações G>T encontradas nestes genes mutantes são responsáveis pelo desenvolvimento precoce do tumor, sugerindo que a MUTYH pode ter um papel na carcinogénese precoce . Nielson et al. descobriram que as MAP CRC, bem como as com síndrome de Lynch, tendem a ter uma melhor sobrevivência global do que as MAP CRC esporádicas. Embora a instabilidade por microsatélite (MSI) não seja característica, os MAP CRCs mostram sobreposição histológica com os CRCs com MSI-alto e síndrome de Lynch, na medida em que tendem a apresentar lesões proximais, têm uma alta taxa de histotipo mucoso, e aumento da presença de linfócitos infiltrantes do tumor (TILs) .

3,3. Identificação e Caracterização da MAP

O diagnóstico da MAP tem sido principalmente suspeito em indivíduos com base na presença de pólipos adenomatosos do cólon adenomatoso 20-99, geralmente adenomas tubulares . Até recentemente, descobriu-se que a PAM também pode apresentar de forma não convencional adenomas sésseis (SSAs), pólipos hiperplásicos (HPs), e pólipos mistos (hiperplásicos e adenomatosos), diferenciando a PAM de outras síndromes de polipose . Boparai et al. descobriram que 47% dos pacientes com PAM tinham HPs/SSAs juntamente com adenomas. Quarenta e um por cento dos adenomas tinham mutações do gene APC, enquanto que 23% deles tinham mutações K-ras . Contudo, quando analisaram os HPs e SSAs, 70% tinham mutações do gene K-ras, e nenhum tinha mutações do gene APC . Observaram ainda que 18% dos doentes preenchiam os critérios para a síndrome da polipose serrilhada, uma condição recentemente reconhecida que requer pelo menos 5 HPs proximais ao sigmóide, 2 dos quais são superiores a 10 mm, ou de mais de 20 HPs em todo o cólon .

Até à data, foram relatadas mais de 300 variantes de sequência únicas para o gene MUTYH, sendo predominantemente mutações erróneas . Ao testarem genes de reparação oxidativa para alterações na linha germinal, Al Tassan et al. encontraram duas variantes de missense no gene MUTYH, Y179C e G396D (anteriormente referidos como Y165C e G382D, resp.), nos membros da família afectados. Actualmente, p.Y179C e p.G396D são as duas mutações mais comuns, representando 80% dos casos MAP na população caucasiana . Uma vez que estas mutações não foram encontradas na população asiática, nem em judeus de origem europeia, a diferenciação étnica e as mutações fundadoras são também características .

Utilizando ensaios de funcionalidade para analisar melhor as variantes da sequência, verificou-se que os pacientes com mutação p.Y179C tinham reduzido significativamente a actividade da MUTYH glicosilase em comparação com aqueles com pG396D . Portanto, fenotípicamente, os pacientes com a mutação homozigoto p.Y179C apresentaram uma doença mais grave, quando comparados com aqueles com p.G396D bialleico ou aqueles com p.G396D heterozigoto composto p.G396D/p.Y179C . Além disso, Nielson et al. demonstraram que os doentes com homozigotos p.G396D ou heterozigotos compostos p.G396D/p.Y179C mutação apresentaram o diagnóstico de PAM mais tarde e tiveram um risco menor de desenvolver CRC, com a idade média de diagnóstico de CRC de 58 anos e 52 anos, respectivamente . Aqueles com homozigoto p.Y179C apresentaram com CRC a uma média de 46 anos . Estes resultados devem ser considerados no desenvolvimento de estratégias de rastreio e terapêuticas personalizadas, dada a natureza agressiva significativa de certas variantes de sequência.

3,4. Rastreio e gestão da MAP

Quando o diagnóstico de uma síndrome de polipose é estabelecido e o pedigree sugere uma herança autossómica dominante, o rastreio da mutação APC através de testes de genes moleculares deve ser o primeiro passo. Uma vez que as mutações são encontradas em várias regiões do gene, a análise de todo o APC deve ser realizada. Se uma família com síndrome tipo AFAP implicar herança recessiva (ou seja, um ou mais casos numa geração), deve ser feito um rastreio para mutações MUTYH. Um estudo concluiu que a combinação de >15 adenomas síncronos e o desenvolvimento de CRC em pacientes com menos de 50 anos de idade gerou uma sensibilidade de 75% e uma especificidade de 93,8% para a detecção de mutações MUTYH bialleicas . Na população ocidental, a maioria apresentará pelo menos uma mutação em Y179C e G396D; no entanto, a presença de mutações específicas da população deve ser considerada naqueles com diferentes origens étnicas; por isso, recomenda-se o rastreio de todo o gene MUTYH .

Diferenciar o PAM de outras síndromes de polipose é particularmente importante porque os irmãos são os que correm maior risco (25%) de desenvolver a doença, por oposição aos descendentes, devido à transmissão autossómica recessiva . Uma vez que 1-2% das populações têm mutações MUTYH monoalleicas, pode-se considerar a possibilidade de testar o cônjuge dos que têm PAM, uma vez que isto pode constituir um risco para a descendência futura.

Correntemente, o rastreio CRC e o tratamento da PAM seguem os mesmos princípios que para a AFAP. Os doentes com suspeita clínica de síndrome de polipose adenomatosa devem submeter-se ao rastreio da CRC por colonoscopia anual. A sigmoidoscopia flexível, que pode ser feita na FAP clássica, não é recomendada na AFAP nem na MAP, dada a sua predilecção pelo cólon proximal . O início do exame pode ser adiado até ao final da adolescência ou início dos 20s e deve incluir endoscopia . A endoscopia superior deve ser realizada a cada três a cinco anos aos 25-35 anos de idade, dependendo da gravidade da doença . Os estudos constataram que a média de diagnóstico do cancro na AFAP é de 58 anos (intervalo, 29-81) e a MAP é de 46 anos . Portanto, embora faltem actualmente provas especulativas de apoio, sugerimos que pode ser prudente que os clínicos examinem alguns doentes mais cedo, particularmente aqueles com risco de doença mais grave (por exemplo, os homozigotos p.Y179C).

Câncer documentado ou suspeito de cancro é uma indicação absoluta para a cirurgia colorrectal imediata . As indicações relativas incluem múltiplos adenomas > 6 mm, presença de displasia de alto grau num adenoma, um aumento agudo do número de adenomas, e quando estão presentes múltiplos pólipos pequenos, tornando difícil a vigilância adequada do cólon .

4. Conclusão

A maioria dos pacientes homozigotos MUTYH desenvolverão 10 a 500 pólipos, mas já houve pacientes descritos com CRC sem pólipos, ou >500 . Foi demonstrado que os HPs e SSAs, juntamente com a presença de adenomas, estão casualmente relacionados com esta mutação e, portanto, podem ajudar a um possível diagnóstico. A etiologia do MAP deve ser suspeita nos CRC que apresentam, numa idade jovem, a presença de pólipos, e com um padrão de herança recessivo. Os CRC na PAM tendem a ter melhor sobrevivência quando comparados com os CRC esporádicos possivelmente devido ao elevado número de TILS encontrados, indicando uma resposta imunitária activa .

P>Embora muitas questões estejam ainda por responder quando se trata de diagnóstico, aconselhamento, e estratégias de rastreio/terapêuticas para doentes com mutações MUTYH, tem recebido uma atenção acrescida nos doentes que apresentam polipose coli e cancros colorrectais. Os testes genéticos moleculares da linha germinativa MUTYH são actualmente o padrão para o diagnóstico, considerado positivo quando as variantes patogénicas da MUTYH bialleica são estabelecidas numa probanda. Embora um teste positivo forneça o diagnóstico de uma síndrome, a interpretação de um teste genético negativo pode apresentar um desafio de diagnóstico, dada a possibilidade de falsos negativos uma vez que muitas mutações ainda não foram identificadas, ou devido a numerosas variações de sequência.

Neste momento, a avaliação clínica envolvendo a idade de início do primeiro adenoma, número de adenomas, e história pessoal ou familiar de CRC são cruciais na selecção de doentes para testes genéticos. A análise somática do KRAS no tecido tumoral foi sugerida como um teste de pré-criação para seleccionar ainda mais pacientes com CRC para testes genéticos em linha germinal, particularmente naqueles com apresentação atípica (CRC com nenhum ou poucos pólipos) . Sugerimos que pode ser prudente rastrear a MAP mais cedo e em intervalos mais curtos naqueles com variantes específicas da sequência genética, uma vez que estas implicam doenças mais graves. Sem vigilância atempada, a CRC na MAP confere um risco de quase 100% ao longo da vida. Portanto, há uma necessidade urgente de estabelecer critérios clínicos e diagnósticos claros para que os clínicos possam intervir mais cedo e potencialmente diminuir a morbilidade e mortalidade em doentes com PAM.

Conflitos de interesse

Os autores declaram que não há conflito de interesses relativamente à publicação deste artigo.