Vasculite associada à ANCA – MPA

Este doente tem poliangite microscópica (MPA)?

P>Poliangite microscópica (MPA) é uma doença rara caracterizada pela presença de vasculite necrosante envolvendo vasos de pequena e média dimensão em vários órgãos.

P>Embora a MPA e a GPA sejam geralmente incluídas sob o termo geral, “vasculites associadas a ANCA”, são provavelmente doenças distintas, e serão comparadas neste capítulo para ilustrar as semelhanças e diferenças. Foram encontradas diferenças genéticas nestas duas doenças, apoiando a possibilidade de serem, de facto, entidades separadas.

• p>As características clínicas em doentes com MPA variam com base na presença e gravidade do envolvimento de órgãos.
• p>As características sistémicas tais como fadiga, febre, perda de peso, suores nocturnos, anorexia são comuns e presentes na GPA e MPA.

O envolvimento específico de órgãos pode resultar em características clínicas específicas:

• p>p>Ear, nariz, garganta (geralmente suave e tipicamente não destrutiva em comparação com a GPA): congestão nasal, sinusite, epistaxe.

• Olhos (vermelhidão, dor, visão turva, diplopia, retinite). O envolvimento ocular é invulgar em MPA em comparação com a GPA.

• p>Vias aéreas inferiores (tosse, falta de ar, hemoptise ou infiltrados pulmonares assintomáticos detectados na imagem, hemorragia alveolar difusa). Os nódulos pulmonares, particularmente se cavitantes, são incomuns na MPA e devem suscitar preocupação por outras etiologias ou um diagnóstico alternativo como GPA.

• Joint (dor com ou sem inchaço articular).

• p>Skin (púrpura palpável mais comum em MPA, tipicamente nas extremidades inferiores, ulceração, nódulos, hemorragias de farpas).
• p>p> Envolvimento nervoso (sensorial ou motor; tipicamente mononeurite múltipla que se apresenta como uma gota de pulso ou gota de pé). A mononeurite multiplex ocorre mais frequentemente em MPA do que em GPA.
• p>Renal (hematúria microscópica, proteinúria, sintomas resultantes da uremia). O envolvimento renal ocorre tanto na MPA como na GPA.
• p>Gastrointestinal (dor abdominal por isquemia do tracto gastrointestinal).

Que testes realizar?

Testes laboratoriais

Testes laboratoriais em doentes com MPA devem incluir testes que forneçam informação sobre diagnóstico, gravidade da doença, ou para fins de monitorização (actividade da doença ou toxicidade da medicação).

Contado de sangue completo com diferencial

Dados típicos incluem leucocitose (com predominância de neutrófilos), anemia (normocítica) como resultado de anemia associada a doença crónica ou possível perda de sangue (hemorragia alveolar ou outra fonte) e contagem normal ou elevada de plaquetas. Leucopenia e trombocitopenia não são observadas com MPA, e devem levantar suspeitas para um diagnóstico alternativo ou toxicidade de medicação citotóxica.

Painel metabólico compreensivo

p>P>Pode revelar hipoalbuminemia (reagente de fase aguda negativo) e elevado nitrogénio ureico no sangue e creatinina (dependendo da gravidade do envolvimento renal).

Urinalysis

O envolvimento renal é bastante comum na MPA e, por conseguinte, a urinálise é um teste simples à beira do leito de valor incalculável. A urina deve ser testada por vareta para hematúria microscópica e proteinúria e, se for considerada positiva, deve ser seguida de microscopia para a presença de hemácias dismórficas significativas ou de hemácias fundidas (indicativo de inflamação glomerular). O exame de uma amostra de urina fresca é fortemente recomendado, uma vez que as hemácias fundidas tendem a degenerar com o tempo e podem causar um resultado falso negativo.

Taxa de sedimentação e proteína C reactiva

Alguns são normalmente elevados durante a doença aguda. Embora sejam considerados como “marcadores de inflamação sistémica”, estes testes não são específicos. Pode ocorrer uma desconexão entre ESR e CRP devido a condições como a hipergamaglobulinemia policlonal. Por conseguinte, níveis elevados de ESR e/ou CRP em doentes que se sentem em remissão clínica merecem uma avaliação para doença activa ou outras etiologias e um acompanhamento próximo, mas não justificam automaticamente uma alteração na imunossupressão.

Anti-neutrofilo anticorpo citoplasmático (ANCA)

Estes devem ser encomendados em doentes suspeitos de ter MPA por razões clínicas (complexo de sintomas listados anteriormente), e devem ser solicitados tanto por imunofluorescência como por imunoensaio enzimático. A combinação de p-ANCA/anti-MPO (~ 80%) tem elevada especificidade (>95%) e é consistente com um diagnóstico de MPA (muito menos comum em GPA), mas pode ocorrer em vasculite induzida por fármacos.

Outros testes de etiologias alternativas, tais como infecções ou outros diagnósticos, devem ser motivados por suspeitas clínicas. Não se recomenda a realização de testes gerais inapropriados, podendo resultar em resultados falso positivos ou inconclusivos que são inúteis e potencialmente prejudiciais para o doente.

Imaging

A imagem de teste é útil na detecção do envolvimento pulmonar assintomático e sintomático. A hemorragia alveolar pode ser assintomática se for leve e deve ser suspeita em doentes com o ensaio clínico de hipoxia, anemia e um novo infiltrado na imagem do tórax. A TC ao tórax sem contraste é preferível, uma vez que é mais sensível do que a radiografia ao tórax ao detectar o envolvimento pulmonar. A TC ao tórax pode também revelar padrões radiográficos sugestivos de outros diagnósticos, tais como infecção ou malignidade.

Tal como a GPA, a MPA activa pode estar associada a um aumento da incidência de tromboembolismo venoso, embora isto não seja tão claro no momento presente. Em doentes suspeitos de terem tromboses venosas profundas ou embolia pulmonar, é indicada a imagem pertinente.

Lavagem broncoalveolar (BAL)

Esta pode ser indicada em doentes com manifestações pulmonares, tais como suspeita de hemorragia alveolar difusa, para confirmar o diagnóstico e, mais frequentemente, para obter amostras (fluido de lavagem ou biópsias) para excluir infecção ou, por vezes, malignidade.

Biópsia

Biópsia de tecido é útil na maioria das situações para o diagnóstico, mas é igualmente útil para excluir outros diagnósticos. As biópsias devem ser procuradas nos órgãos envolvidos e nunca cegamente (a partir de locais não afectados). As biópsias pulmonares abertas e as biópsias renais têm o maior rendimento. A inflamação granulomatosa não é observada, outro ponto que diferencia a MPA da GPA. Capilarite pulmonar pode ser observada em biópsias pulmonares.

Outras características de acompanhamento na histopatologia do pulmão incluem fibrose intersticial, bronquiolite (incluindo bronquiolite obliterante), e evidência de hemorragia alveolar fresca e antiga (incluindo macrófagos carregados de hemossiderina). As características consistentes com vasculite (infiltração transmural com leucócitos, inchaço das células endoteliais, leucocitocitose, trombose) podem ser observadas noutras amostras de tecido, tais como biópsias de pele.

Biópsia renal em MPA é idêntica à GPA e revela uma glomerulonefrite crescente necrosante, com poucos/ausentes complexos imunológicos em imunofluorescência ou microscopia electrónica (referida como “pauci-imune”). Pode também ser observada inflamação ou fibrose intersticial. Se um vaso de tamanho médio estiver presente na biopsia, pode mostrar evidência de vasculite sob a forma de inflamação transmural, necrose fibrinoide e trombose luminal.

Diagnóstico/Prognóstico

O diagnóstico de MPA baseia-se numa combinação de características clínicas compatíveis, serologia, e achados na biopsia tecidual. O prognóstico depende da gravidade da doença/organismo envolvido, órgão específico envolvido, tempo para o tratamento, e escolha da terapia.

Controvérsias

Testes p-ANCA

A combinação de p-ANCA/anti-MPO (~ 80%) tem uma elevada especificidade para o diagnóstico de MPA. No entanto, a positividade ANCA não é um pré-requisito para o diagnóstico. Semelhante à GPA, um aumento do título ANCA (se forem realizados testes em série) não deve ser motivo exclusivo para aumentar a imunossupressão, mas pode ser justificado um acompanhamento clínico mais próximo.

Análise de tórax

Análise de tórax por TC sem contraste é uma ferramenta valiosa para obter conhecimentos sobre a actividade da doença por MPA envolvendo os pulmões, especialmente durante recidivas assintomáticas. Não existem directrizes relativas à frequência das imagens de TC de tórax em série. No entanto, a tomografia computorizada do tórax deve ser realizada para avaliar a actividade da doença, especialmente quando estão a ser contempladas grandes alterações na terapia (tais como a passagem da indução à imunossupressão de manutenção ou a reinstalação da terapia de indução para uma recidiva da doença).

Need para biopsia tecidual

Biopsia pode ser desnecessária na presença de características clínicas fortemente compatíveis acompanhadas de uma serologia ANCA positiva compatível com a exclusão razoável de infecção ou outros diagnósticos. Contudo, a biópsia é necessária na maioria dos casos para confirmar o diagnóstico e excluir outros diagnósticos concorrentes, bem como para obter informações sobre a gravidade da doença.

Como devem ser geridos os doentes com poliangite microscópica (MPA)?

A estratégia de tratamento para a MPA segue a da GPA, uma vez que a maioria dos dados relativos ao tratamento provém de ensaios que incluíram doentes com ambas as doenças (sob o termo “vasculite associada à ANCA”). O tratamento deve ser instituído urgentemente após a confirmação do diagnóstico. Em doentes com manifestações de ameaça grave para os órgãos ou de risco de vida, podem ser utilizados glicocorticóides de dose elevada mesmo enquanto a confirmação do diagnóstico estiver em curso.

O tratamento da MPA envolve duas fases: indução da remissão e manutenção da remissão.

A terapia de indução inclui glucocorticoides de dose elevada (tipicamente prednisona 1 mg/kg/dia com ou sem metilprednisolona 1000 mg para 3 doses) juntamente com metotrexato (MTX) ou rituximab (RTX) para doenças não graves e ciclofosfamida (CYC) ou RTX para doenças graves.

O MPA grave não tratado tem uma mortalidade elevada. Os glicocorticóides formam a pedra angular do tratamento. A escolha do segundo agente é determinada pela gravidade da doença, que pode ser determinada utilizando o Five Factor Score. Embora a utilização de CYC para indução de remissão tenha sido um grande avanço no tratamento, a administração durante períodos prolongados tem uma toxicidade significativa.

Em 2010, o estudo RAVE nos Estados Unidos e o estudo RITUXIVAS da Europa compararam rituximab (RTX) e CYC para indução de remissão em doentes com GPA e MPA. O estudo incluiu pacientes com um novo diagnóstico e doença recorrente.

No ensaio RAVE, RTX não foi inferior a CYC na indução de remissão em pacientes com um novo diagnóstico de GPA/MPA, enquanto que em pacientes com doença recorrente, foi superior a CYC. RTX foi aprovado pela FDA em 2011 para o tratamento de pacientes com GPA/MPA. No entanto, a disponibilidade de RTX não obviou à necessidade de utilização de CYC e ainda tem um lugar na gestão de doentes com MPA grave. Os glicocorticóides são geralmente afilados após o primeiro mês de terapia com glucocorticóides em doses elevadas.

Numa análise post hoc do estudo RAVE, em doentes com doença renal tanto no grupo CYC como RTX, não foram observadas diferenças nas taxas de remissão ou aumentos na taxa de filtração glucocorticoide aos 18 meses com base no tipo ANCA, no diagnóstico (GPA versus poliangite microscópica), ou no novo diagnóstico versus recidiva aquando da inscrição.

A via de administração do CYC é controversa. O CYC diário oral é administrado a 2 mg/kg/dia por via oral enquanto o CYC intravenoso é administrado como 15 mg/kg de 2 em 2 semanas durante as primeiras três doses, depois de 3 em 3 semanas até à remissão, e depois durante mais 3 meses (protocolo de estudo de CYCLOPS), geralmente durante um máximo de 6 meses. A dose máxima de pulso permitida no estudo CYCLOPS foi de 1,2 gramas.

Não houve diferença de tempo para a remissão nos dois grupos ou a proporção de pacientes em cada grupo que conseguiram a remissão. Embora houvesse uma diferença nas taxas de recidiva (13 pacientes no IV versus seis pacientes no grupo oral), o estudo não foi alimentado para detectar estas diferenças. Em doentes com doença não grave, o MTX em combinação com doses elevadas de glicocorticóides é eficaz para se conseguir a remissão da doença (uma abordagem emprestada pelo sucesso do MTX na GPA).

MTX deve ser iniciado a 15 mg/semana e aumentado para 20-25 mg/semana (a administração subcutânea deve ser considerada em doses semanais de >20 mg) durante 2-4 semanas como tolerada. O MTX deve ser evitado em pacientes com disfunção renal significativa.

O papel da troca de plasma (plasmaferese) (PLEX) na gestão de MPA não é claro. Em pacientes com manifestações graves, tais como glomerulonefrite rapidamente progressiva (RPGN) ou hemorragia alveolar difusa resistente à terapia de indução padrão de cuidados, a plasmaférese pode ter um papel no controlo rápido da inflamação.

No estudo MEPEX, um ensaio controlado aleatório (ECR) que incluiu doentes com GPA e MPA com envolvimento renal grave (biopsia comprovada e creatinina >5.8 mg/dL), a utilização de sete ciclos de PLEX além da ciclofosfamida e prednisolona oral resultou numa maior proporção de doentes independentes da diálise aos 3 meses (resultado primário) em comparação com os doentes que receberam metilprednisolona 3000 mg. No entanto, com um ano de seguimento, a sobrevivência dos doentes era comparável nos dois grupos. Não existem RCTs existentes relativamente à utilização da troca de plasma em doentes com hemorragia alveolar difusa grave.

Um estudo em curso, PEXIVAS (troca de plasma e dosagem de glicocorticóides no tratamento da vasculite associada a anticorpos anti-neutrófilos: um ensaio internacional aleatório controlado) pode ser capaz de fornecer mais dados relativamente ao papel do PLEX na gestão de doentes com MPA. Se for tomada a decisão de utilizar RTX, PLEX deve preceder a terapia RTX, pois pode ser removido da circulação por PLEX.

O período de indução é tipicamente de 3-4 meses, mas no doente raro com doença activa de combustão lenta, pode ser prolongado até 6 meses. Uma vez alcançada a remissão, o CYC é alterado para imunossupressão de manutenção, como MTX ou azatioprina (AZA) ou micofenolato mofetil (MMF) (com base na eficácia do MMF em GPA). Em pacientes que estavam em MTX para terapia de indução, continua-se com o cone contínuo dos glicocorticóides.

A escolha da imunossupressão de manutenção deve ser individualizada com base nas comorbilidades, preferências do paciente e do médico, e risco de toxicidade dos medicamentos. Por exemplo, a MTX está relativamente contra-indicada em doentes com doença hepática ou renal, enquanto que a azatioprina está contra-indicada em doentes homozigotos recessivos para o gene da tiopurina metiltransferase (TPMT) (0,3% da população).

Segundo a eficácia da RTX como agente de indução, há um interesse crescente quanto ao seu papel como possível imunossupressor de manutenção na GPA. O Grupo Francês de Estudo da Vasculite publicou um estudo aleatório (MAINRITSAN) de 115 pacientes com GPA recentemente diagnosticada ou com recidiva, poliangite microscópica, ou vasculite associada a ANCA limitada a RTX 500 mg nos dias 0 e 14 (indução) e nos meses 6, 12, e 18 após a entrada no estudo ou a azatioprina diária até 22 meses. Os doentes foram seguidos até ao mês 28. Reportaram uma maior proporção de doentes que recaíram no grupo da azatioprina em comparação com o grupo RTX. Nos EUA, está actualmente em curso um ensaio aleatório controlado de RTX versus azatioprina (RITAZAREM) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01697267).

Todos os imunossupressores utilizados para o tratamento da MPA estão associados a toxicidade considerável. Por conseguinte, a monitorização clínica e laboratorial em doentes com MPA sobre imunossupressão não pode ser sobrestimada. Não existem directrizes formais para a monitorização da toxicidade dos medicamentos; no entanto, algumas recomendações podem ser feitas. Os doentes devem ter hemogramas mensais completos (CBC), painel metabólico completo, reagentes de fase aguda (taxa de sedimentação e proteína C reactiva), e urinálise, mesmo durante a remissão e mais frequentemente durante as fases agudas da doença e durante o ajustamento da terapia.

As doentes com CYC podem desenvolver toxicidade hematológica, tais como leucopenia significativa (definida como contagem de leucócitos <4000/mm3 e contagem absoluta de neutrófilos <1500/mm3), a partir dos efeitos cumulativos do CYC oral diário. Os doentes em CYC estão também a tomar concomitantemente glucocorticoides de dose elevada, o que compõe o risco de infecção grave. A monitorização da leucopenia não avalia os aspectos funcionais da disfunção leucocitária causada pelo CYC, mas é barata e possivelmente rentável na prevenção de infecções potencialmente graves.

A monitorização semanal do CBC em doentes com CYC demonstrou ser potencialmente rentável na prevenção da leucopenia grave e consequente infecção em doentes com GPA quando comparada com a monitorização mensal do CBC; isto não foi investigado em MPA, mas é provável que seja também aplicável a esta doença. Em doentes sem envolvimento renal inicial, o ensino semanal de testes casuais de urina em casa pode ajudar a detectar precocemente recaídas renais.

Patientes com recidivas não graves de MPA após terapia de indução com rituximab ou ciclofosfamida beneficiam do uso temporário de uma dose mais elevada de glicocorticóides, mas podem necessitar de uma alteração na manutenção de fundo imunossupressão para evitar recidivas frequentes.

A importância das terapias profilácticas adjuntivas não pode ser superestimada. À semelhança dos doentes com GPA, os doentes com MPA com glucocorticóides de dose elevada e um segundo imunossupressor (CYC, RTX, MTX, AZA ou MMF) devem receber profilaxia contra Pneumocystis jirovecii (PJP)(trimetoprim-sulfametoxazol, pentamidina inalada, dapsona ou atovaquona). A duração exacta da profilaxia de PJP não é clara.

Posto que os pacientes com MPA devem também estar a tomar glucocorticóides a relativamente longo prazo, deve ser utilizado cálcio e suplemento de vitamina D. Os testes de densidade óssea (absorção de raios X de dupla energia ) devem ser realizados de acordo com as orientações de gestão da osteoporose.

O que acontece aos doentes com MPA?

O tratamento atempado pode conduzir a resultados óptimos em doentes com MPA. A mortalidade durante o primeiro ano de doença é atribuível tanto à infecção como à doença não controlada. Como acima referido, não se pode dar demasiada ênfase à vigilância apertada, mesmo durante períodos de remissão clínica. Os doentes com MPA são relatados como tendo recaídas menos frequentes do que os doentes com GPA, contudo, isto pode não ser verdade num doente individual.

Hemorragia alveolar (grave ou recorrente) pode levar a fibrose pulmonar que pode prejudicar significativamente a função pulmonar devido aos danos resultantes. O envolvimento renal pode também ser grave e levar a danos renais, com a consequente doença renal crónica/estado final de doença renal e a necessidade de terapia de substituição renal a longo prazo ou transplante. Os doentes com neuropatia podem sofrer de morbilidade a longo prazo. É muito difícil prever os resultados ou prognosticar a recuperação da função nervosa nestes doentes.

p>O Índice de Danos por Vasculite (VDI) é utilizado para documentar os danos de órgãos em doentes com MPA. Manifestações que se qualificam como danos precisam de estar presentes durante pelo menos 3 meses. Outras comorbidades induzidas por glicocorticóides, tais como aumento de peso, intolerância à glucose/diabetes mellitus, também podem ser imprevisíveis em termos de reversibilidade após o afunilamento dos glicocorticóides.

Como utilizar os cuidados de equipa?

Consultas com especialistas são determinadas pelo(s) órgão(s) afectado(s). O envolvimento de um pneumologista e nefrologista é provavelmente necessário no tratamento de manifestações pulmonares e renais graves de MPA. Outros especialistas podem ter de se envolver em manifestações de doenças específicas.

Existem orientações clínicas para informar a tomada de decisões?

Não existem orientações clínicas formais para a tomada de decisões em doentes com AMP.

Outras considerações

Períodos de permanência típicos: 3-5 dias no momento do diagnóstico para avaliação e administração da terapia inicial intravenosa com glucocorticóides.

Qual é a evidência?

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