Warfarin and Adverse Drug Events
Farmacogenética dos EUA. 2008;33(2):22-25.
Warfarin, o anticoagulante oral mais frequentemente utilizado para controlar e prevenir distúrbios tromboembólicos, é cada vez mais comum entre os idosos.1,2 O debate continua, no entanto, sobre os riscos associados à terapia, embora a sua utilização tenha sido amplamente estudada na população geriátrica.3 De facto, os avisos da caixa negra para a terapia com warfarin incluem a idade superior a 65 anos como um factor de risco específico de hemorragia. Enquanto os idosos obtêm o maior benefício da terapia anticoagulante, os idosos demonstram uma maior capacidade de resposta à warfarina, e os farmacêuticos precisam de proporcionar uma monitorização que seja prestada com maior vigilância a esta população.1,4
Nos EUA, aproximadamente dois milhões de indivíduos utilizam warfarina como terapia de manutenção no tratamento da fibrilação atrial ou para prevenir a coagulação sanguínea após um ataque cardíaco, acidente vascular cerebral, fractura, ou cirurgia.5 A warfarina de sódio (Coumadin), introduzida no mercado americano em 1954, continua a ocupar um lugar de destaque entre os medicamentos prescritos – mais de 30 milhões em 2006.6-8 De paciente para paciente, as dosagens variam muito, com uma diferença de dez vezes na força entre o comprimido menos potente e o mais potente. Mesmo para um paciente individual, a dosagem é frequentemente ajustada para acomodar uma resposta devido a interacções com outros medicamentos, suplementos nutricionais, produtos à base de ervas, alimentos e álcool, resultando numa gestão morosa tanto para o prestador de cuidados de saúde como para o paciente. Chegar à dose específica que evita complicações hemorrágicas, ao mesmo tempo que se consegue uma supressão suficiente da trombose, requer uma compreensão profunda da farmacologia única do medicamento.
As clínicas de anticoagulação têm vindo a operar há mais de três décadas para gerir pacientes que recebem warfarina com a sua complexa relação de dose e resposta; contudo, a utilização segura e eficaz continua a ser um desafio devido ao potencial multifacetado de resposta alterada à terapia (TABELA 1).2,6,9 Esta dificuldade sublinha a necessidade de todos os farmacêuticos envolvidos nos cuidados do paciente de warfarina acompanharem de perto a terapia – desde o farmacêutico anticoagulante, ao farmacêutico dispensador, ao farmacêutico consultor, ao farmacêutico hospitalar – em todos os ambientes de cuidados de saúde, para que a continuidade dos cuidados não vacile. Esta noção de controlo abrangente e o significado do envolvimento do farmacêutico no resultado do paciente warfarin está representada no seguinte princípio da farmacoterapia: “A observação cuidadosa da resposta de um paciente ao tratamento é necessária para confirmar a eficácia, prevenir, detectar, ou gerir os efeitos adversos, avaliar a conformidade, e determinar a necessidade de ajustamento da dosagem ou interrupção da terapia medicamentosa.”10
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Um grande estudo recente sobre as visitas ao Departamento de Emergência (DE) para os eventos adversos entre pessoas com 65 anos ou mais constatou que, para além da pequena percentagem (3.6%) das visitas para os eventos adversos de medicamentos (EAD) associados a medicamentos considerados sempre potencialmente inapropriados nos idosos (i.e, de acordo com os critérios de Beers), aproximadamente um terço de todas as visitas foram para eventos adversos associados à warfarina (17,3%), insulina (13,0%), e digoxina (3,2%).11,12 Os investigadores relataram que, considerando a frequência da prescrição, o risco de ED de warfarina, insulina e digoxina é 35 vezes maior do que o risco de visitas de medicamentos dos critérios de Beers.12 Os investigadores sugeriram que as medidas e intervenções de desempenho que visam o uso de warfarina, insulina e digoxina poderiam evitar mais visitas de ED para eventos adversos.12†
Questões Chave e Eventos Adversos
Os lenientes podem ser mais propensos a anticoagulação excessiva secundária a comorbilidades, deficiências nutricionais, e múltiplas interacções medicamentosas.1 A hemorragia é a complicação mais comum da terapia com warfarina, contribuindo para as visitas de DE relacionadas com medicação, morbilidade, mortalidade, e aumento das despesas com cuidados de saúde. O risco acrescido de quedas nesta população é também um factor relacionado com hemorragias.1 Os farmacêuticos devem notar que a warfarina está contra-indicada num paciente que tem um historial de quedas ou é um risco de queda significativo.13
Sangria: O principal efeito adverso da warfarina é a hemorragia.1 O factor de risco de hemorragia mais poderoso é a intensidade da anticoagulação (por exemplo, rácio normalizado internacional > 4.0); outros incluem idade superior a 65 anos; início da terapia (primeiras semanas), comorbilidades (doença cerebrovascular, insuficiência renal, malignidade); historial de hemorragia gastrointestinal; uso simultâneo de drogas antiplaquetárias ou AINEs; cirurgia recente, traumatismo ou queda; uso pesado de álcool; e resposta instável à anticoagulação.1 Os doentes com dois ou três factores de risco têm uma incidência consideravelmente mais elevada de hemorragia associada à warfarina em comparação com os doentes com um ou nenhum.14 As alterações na dosagem devem ser feitas com mais cautela no doente geriátrico.1 A referência 13 fornece tabelas completas para as gamas de INR (com base em indicações) e a gestão de INR elevada (sem hemorragia significativa, hemorragia grave ou com risco de vida), uma extensa lista de interacções medicamentosas de varfarina (incluindo informação sobre o CYP-450), e questões específicas de dosagem e administração geriátrica.13
O leitor é lembrado da importância da vigilância pós-comercialização com medicamentos mais recentes; o seu significado foi ilustrado pelo celecoxib medicamento, que não mostrou interacções nos estudos da fase 2, mas foi subsequentemente suspeito de potenciar o efeito da warfarina em vários relatórios de casos.15 Além disso, o clínico não deve ignorar as potenciais interacções com medicamentos à base de plantas menos bem regulamentados. Devido a estas considerações, o INR deve ser medido com maior frequência quando praticamente qualquer medicamento ou fitoterapia é adicionado ou retirado do regime medicamentoso de um paciente com warfarina.14 Além disso, é considerado uma boa prática geral monitorizar a resposta com determinações adicionais de INR no período imediatamente a seguir à alta do hospital.16
Terapia Combinada de Aspirina e Warfarin: Após uma síndrome coronária aguda (isto é, formação de coágulos após a ruptura da placa), a anticoagulação com warfarina é considerada além da aspirina em pacientes seleccionados (por exemplo, trombos ventriculares esquerdos; anomalias extensas do movimento da parede ventricular no ecocardiograma cardíaco; história de doença tromboembólica ou fibrilação atrial crónica).17 Os pacientes que recebem terapia combinada com warfarina e aspirina correm um risco acrescido de hemorragias menores e maiores.18† No que diz respeito à adesão, foi demonstrado que os indivíduos que recebem esta terapia combinada têm duas a três vezes mais probabilidades de interromper o seu tratamento.18 Embora a warfarina em combinação com a aspirina seja superior à monoterapia com aspirina, não é actualmente recomendada como um regime preferido na prática por qualquer associação profissional em pacientes que não os mencionados anteriormente.18
Efeitos adversos não-hemorrágicos: O efeito secundário mais importante da warfarina, além da hemorragia, é a necrose da pele. Embora incomum, o seu aparecimento é repentino no início, é causado por trombose extensa de vênulas e capilares dentro do subcutaneousfat, e é reconhecido pela necrose cutânea desigual observada no terceiro a oitavo dia de início da terapia.14 Embora a patogénese completa desta complicação seja incerta e os relatos liguem a necrose cutânea induzida pela varfarina à deficiência de proteína C e, menos frequentemente, à deficiência de proteína S, esta condição também ocorre em doentes sem estes problemas.14 Como a warfarina é considerada contra-indicada nestes indivíduos e o tratamento a longo prazo com heparina é inconveniente e associado à osteoporose, a warfarina deve ser descontinuada imediatamente, a vitamina K deve ser administrada, e deve ser iniciada uma dose completa de heparina não fracturada ou uma terapia de heparina de baixo peso molecular.1 †Warfarin deve ser reiniciada com extrema cautela, se é que o deve ser, em pacientes com histórico de necrose cutânea.1
Erros de Medicação: Um erro de medicação é certamente uma das muitas circunstâncias que podem potencialmente alterar um resultado terapêutico desejado da terapia com fármacos (TABELA 1). Em geral, os erros de prescrição são comuns, e os idosos estão especialmente em risco.9 Um erro de medicação resulta mais frequentemente da confusão de um paciente sobre como tomar medicação.9 As instruções de dosagem devem, portanto, ser completamente explicadas. Deve ser fornecida uma embalagem conveniente e segura com rotulagem clara, discutidos os requisitos de armazenamento adequados, e anotada a data de validade. As embalagens não infantis devem ser fornecidas a um idoso para evitar dificuldades de abertura, desde que não seja provável que as crianças tenham acesso ao produto.9 Além disso, os farmacêuticos são encorajados a manter uma lista completa de problemas e a obter informações sobre todos os medicamentos que estão a ser prescritos por todos os prestadores de cuidados de saúde envolvidos; OTCs, suplementos nutricionais, e terapias à base de ervas também devem ser incluídos.
Factores nutricionais: Alterações na ingestão habitual de vitamina K podem causar efeitos anticoagulantes variáveis da warfarina.19 A necessidade alimentar de vitamina K é de cerca de 100 mcg diariamente, e embora a deficiência de vitamina K de uma dieta inadequada seja extremamente rara, um paciente com uma ingestão limite pode tornar-se deficiente numa situação aguda em que os alimentos são retidos ou o apetite é diminuído e é necessária uma terapia antibiótica.20 A sensibilidade requintada à warfarina, não rara nos idosos, desaparece quando a ingestão alimentar é suplementada diariamente com 80 a 150 mcg de vitamina K.20 Com uma suplementação adequada e constante, a ingestão alimentar de vitamina K torna-se uma consideração menor na equação geral, com a sensibilidade à warfarina a voltar ao normal.20
Referência 1 fornece uma lista completa de potenciais interacções da warfarina com produtos herbáceos e nutricionais e uma tabela anotando o conteúdo de vitamina K de alimentos seleccionados.1
Farmacogenética: Farmacogenética refere-se a variações na resposta dos medicamentos secundários à composição genética. Foi previsto que a personalização futura da dosagem de warfarina utilizando tecnologia para determinar a informação genética pode poupar mais de um bilião de dólares anuais em cuidados de saúde nos EUA.21,22 Nesta linha, em Agosto de 2007, a FDA anunciou um novo rótulo para warfarina que, pela primeira vez, discutiu os factores genéticos relacionados com a terapia. Sob o título “Precauções” no folheto informativo, afirma-se, “Numerosos factores, isoladamente ou em combinação, incluindo alterações na dieta, medicamentos, botânicos, e variações genéticas nas enzimas CYP2C9 e VKORC1 podem influenciar a resposta do paciente à warfarina “23 Cerca de 10% da diferença nas respostas dos pacientes à warfarina é atribuída a variações num gene que codifica a enzima CYP2C9 que metaboliza a warfarina.22,24 O gene recentemente identificado, a vitamina K epoxide reductase, ou VKORC1, é um componente chave no processo de coagulação e o alvo primário da warfarina.22,25
Conclusion
A monitorização compreensiva, um dos princípios da farmacoterapia, é especialmente importante como parte do plano de cuidados farmacêuticos para o paciente de warfarina. Ao compreender potenciais eventos adversos da warfarina, incluindo questões farmacogenéticas e fontes e manifestações de erros de medicamentos, o farmacêutico pode estar melhor equipado para os identificar, resolver e prevenir. O conhecimento de questões-chave relacionadas com a terapia com warfarina pode proporcionar um regime de medicação mais adaptado. Continua a confirmar-se a noção de que, entre os idosos, as estratégias para diminuir a EDA em geral devem incluir um enfoque na warfarina.
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