RANITIDIN-TABLETTEN – 300 MG

Pharmakokinetik:

Absorption: Ranitidin wird nach oraler Verabreichung zu 50 % absorbiert, im Vergleich zu einer intravenösen (IV) Injektion mit mittleren Spitzenwerten von 440 bis 545 ng/ml, die 2 bis 3 Stunden nach einer 150-mg-Dosis auftreten. Die Absorption wird durch die Gabe von Nahrung oder Antazida nicht signifikant beeinträchtigt. Propanthelin verzögert und erhöht die Spitzenblutspiegel von Ranitidin geringfügig, wahrscheinlich durch Verzögerung der Magenentleerung und der Transitzeit. In einer Studie wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von hochpotenten Antazida (150 mmol) bei nüchternen Probanden die Absorption von Ranitidin verringert.
Verteilung: Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1,4 L/kg. Die Serumproteinbindung beträgt durchschnittlich 15 %.
Metabolismus: Beim Menschen ist das N-Oxid der Hauptmetabolit im Urin; dieser beträgt jedoch < 4 % der Dosis. Weitere Metaboliten sind das S-Oxid (1 %) und das Desmethyl-Ranitidin (1 %). Der Rest der verabreichten Dosis wird im Stuhl gefunden. Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen (kompensierte Leberzirrhose) deuten auf geringfügige, aber klinisch unbedeutende Veränderungen der Halbwertszeit, Verteilung, Clearance und Bioverfügbarkeit von Ranitidin hin.
Ausscheidung: Der Hauptausscheidungsweg ist der Urin, wobei etwa 30 % der oral verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden als unverändertes Arzneimittel im Urin gesammelt werden. Die renale Clearance beträgt etwa 410 mL/min, was auf eine aktive tubuläre Ausscheidung hindeutet. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 2,5 bis 3 Stunden. Vier Patienten mit klinisch signifikanter Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance 25 bis 35 mL/min), denen 50 mg Ranitidin intravenös verabreicht wurde, hatten eine durchschnittliche Plasmahalbwertszeit von 4,8 Stunden, eine Ranitidin-Clearance von 29 mL/min und ein Verteilungsvolumen von 1,76 L/kg. Im Allgemeinen scheinen diese Parameter im Verhältnis zur Kreatinin-Clearance verändert zu sein (siehe ANWENDUNG UND VERABREICHUNG).
Geriatrie: In der älteren Bevölkerung ist die Plasmahalbwertszeit verlängert und die Gesamtclearance ist aufgrund einer Abnahme der Nierenfunktion reduziert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3 bis 4 Stunden. Die Spitzenwerte betragen durchschnittlich 526 ng/ml nach einer zweimal täglichen Dosis von 150 mg und treten nach etwa 3 Stunden auf (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Geriatrische Anwendung und DOSIERUNG UND ANWENDUNG: Dosierungsanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).

Pädiatrie: Es gibt keine signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parameterwerten für Ranitidin bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Monat bis zu 16 Jahren) und gesunden Erwachsenen, wenn eine Korrektur für das Körpergewicht vorgenommen wird. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Ranitidin, das pädiatrischen Patienten oral verabreicht wird, beträgt 48 %, was mit der Bioverfügbarkeit von Ranitidin in der erwachsenen Bevölkerung vergleichbar ist. Alle anderen pharmakokinetischen Parameterwerte (t1/2, Vd und CL) sind ähnlich denen, die bei der intravenösen Anwendung von Ranitidin bei pädiatrischen Patienten beobachtet wurden. Die Schätzwerte für Cmax und Tmax sind in Tabelle 1 dargestellt.

Die bei zwei neonatalen Patienten (weniger als 1 Monat alt) gemessene Plasma-Clearance war deutlich niedriger (3 ml/min/kg) als bei Kindern oder Erwachsenen und ist wahrscheinlich auf die in dieser Population beobachtete reduzierte Nierenfunktion zurückzuführen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Pädiatrische Anwendung und DOSIERUNG UND ANWENDUNG: Pädiatrische Anwendung).
Pharmakodynamik: Die Serumkonzentrationen, die erforderlich sind, um 50 % der stimulierten Magensäuresekretion zu hemmen, werden auf 36 bis 94 ng/ml geschätzt. Nach einer oralen Einzeldosis von 150 mg liegen die Serumkonzentrationen von Ranitidin bis zu 12 Stunden in diesem Bereich. Die Blutspiegel stehen jedoch in keiner konsistenten Beziehung zur Dosis oder zum Grad der Säuresekretionshemmung.
Antisekretorische Aktivität: 1. Auswirkungen auf die Säuresekretion: Ranitidin hemmt sowohl die basale Magensäuresekretion am Tag und in der Nacht als auch die durch Nahrung, Betazol und Pentagastrin stimulierte Magensäuresekretion, wie in Tabelle 2 dargestellt.

Es scheint, dass basal-, nächtliche und Betazol-stimulierte Sekrete am empfindlichsten auf die Hemmung durch Ranitidin reagieren, und zwar fast vollständig auf Dosen von 100 mg oder weniger, während Pentagastrin- und nahrungsstimulierte Sekrete schwieriger zu unterdrücken sind.
2. Wirkungen auf andere gastrointestinale Sekrete:
Pepsin: Orales Ranitidin hat keinen Einfluss auf die Pepsinsekretion. Die Gesamtpepsinausschüttung ist im Verhältnis zur Abnahme des Magensaftvolumens reduziert.
Intrinsic Factor: Orales Ranitidin hat keinen signifikanten Effekt auf die Pentagastrin-stimulierte Intrinsic-Factor-Sekretion.
Serumgastrin: Ranitidin hat wenig oder keinen Effekt auf Nüchtern- oder postprandiales Serumgastrin.
Sonstige pharmakologische Wirkungen:

1. Magenbakterienflora – Zunahme nitratreduzierender Organismen, Bedeutung nicht bekannt.
2. Prolaktinspiegel – keine Wirkung bei empfohlener oraler oder intravenöser (IV) Dosierung, aber kleine, vorübergehende, dosisabhängige Erhöhungen des Serumprolaktins wurden nach IV-Bolusinjektionen von 100 mg oder mehr berichtet.
3. Andere Hypophysenhormone – keine Wirkung auf Serum-Gonadotropine, TSH oder GH. Mögliche Beeinträchtigung der Vasopressin-Freisetzung.
4. Keine Veränderung der Cortisol-, Aldosteron-, Androgen- oder Östrogenspiegel.
5. Keine antiandrogene Wirkung.
6. Keine Auswirkung auf die Anzahl, Beweglichkeit oder Morphologie der Spermien.

Pädiatrie: Orale Dosen von 6 bis 10 mg/kg/Tag in zwei oder drei geteilten Dosen halten den pH-Wert des Magens >4 während des größten Teils des Dosierungsintervalls aufrecht.
Klinische Studien: Aktives Zwölffingerdarmgeschwür: In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten US-Studie mit endoskopisch diagnostizierten Zwölffingerdarmgeschwüren wurde bei den mit Ranitidin behandelten Patienten eine frühere Heilung beobachtet, wie in Tabelle 3 dargestellt.

*Alle Patienten durften bei Bedarf Antazida zur Schmerzlinderung einnehmen.
†p<0,0001.
In diesen Studien berichteten Patienten, die mit Ranitidin behandelt wurden, über eine Verringerung der Schmerzen sowohl tagsüber als auch nachts, und sie verbrauchten auch weniger Antazida als die mit Placebo behandelten Patienten.

Ausländische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit 150 mg zweimal täglich und 300 mg zur Schlafenszeit (85 % bzw. 84 %) während einer üblichen 4-wöchigen Therapie gleich gut heilen. Wenn Patienten eine verlängerte Therapie von 8 Wochen benötigen, kann die Heilungsrate bei 150 mg zweimal täglich im Vergleich zu 300 mg zur Schlafenszeit höher sein (92 % versus 87 %).
Studien sind auf die Kurzzeitbehandlung des akuten Zwölffingerdarmgeschwürs beschränkt. Patienten, deren Ulzera unter der Therapie abheilten, hatten Rezidive von Ulzera in der üblichen Häufigkeit.
Erhaltungstherapie bei Zwölffingerdarmgeschwüren: Ranitidin hat sich als Erhaltungstherapie bei Patienten nach Abheilung eines akuten Zwölffingerdarmgeschwürs als wirksam erwiesen. In zwei unabhängigen, doppelblinden, multizentrischen, kontrollierten Studien war die Anzahl der beobachteten Zwölffingerdarmgeschwüre bei Patienten, die mit Ranitidin (150 mg zur Schlafenszeit) behandelt wurden, signifikant geringer als bei Patienten, die über einen Zeitraum von 12 Monaten mit Placebo behandelt wurden.

% = Lebenstabelle Schätzung.
* = p<0,05 (Ranitidin versus Vergleichspräparat).
RAN = Ranitidin.
PLC = Placebo.
Wie bei anderen H2-Antagonisten sind die Faktoren, die für die signifikante Reduktion der Prävalenz von Zwölffingerdarmgeschwüren verantwortlich sind, die Verhinderung des Wiederauftretens von Geschwüren, eine schnellere Abheilung von Geschwüren, die während der Erhaltungstherapie auftreten können, oder beides.
Magengeschwür: In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten US-Studie an endoskopisch diagnostizierten Magengeschwüren wurde bei den mit Ranitidin behandelten Patienten eine frühere Abheilung beobachtet, wie in Tabelle 6 dargestellt.

*Alle Patienten durften bei Bedarf Antazida zur Schmerzlinderung einnehmen.
†p=0,009.
In dieser multizentrischen Studie wurden signifikant mehr Patienten, die mit Ranitidin behandelt wurden, während der Therapie schmerzfrei.

Erhaltung der Helaing von Magengeschwüren: In zwei multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, 12-monatigen Studien mit Patienten, deren Magengeschwüre zuvor abgeheilt waren, war Ranitidin 150 mg zur Schlafenszeit signifikant wirksamer als Placebo bei der Aufrechterhaltung der Abheilung von Magengeschwüren.
Pathologische hypersekretorische Zustände (wie das Zollinger-Ellison-Syndrom): Ranitidin hemmt die Magensäuresekretion und reduziert das Auftreten von Durchfall, Anorexie und Schmerzen bei Patienten mit pathologischer Hypersekretion im Zusammenhang mit dem Zollinger-Ellison-Syndrom, systemischer Mastozytose und anderen pathologischen hypersekretorischen Zuständen (z. B. postoperativ, „Short-Gut“-Syndrom, idiopathisch). Nach der Anwendung von Ranitidin kam es bei 8 von 19 (42 %) Patienten, die auf die vorherige Therapie nicht ansprachen, zur Abheilung der Geschwüre.
Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD): In zwei multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, 6-wöchigen Studien, die in den USA und Europa durchgeführt wurden, war Ranitidin 150 mg zweimal täglich wirksamer als Placebo zur Linderung von Sodbrennen und anderen mit GERD verbundenen Symptomen. Die mit Ranitidin behandelten Patienten verbrauchten signifikant weniger Antazida als die mit Placebo behandelten Patienten.
Die US-Studie zeigte, dass Ranitidin 150 mg zweimal täglich die Häufigkeit von Sodbrennen-Attacken und den Schweregrad der Sodbrennen-Schmerzen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn signifikant reduzierte. Die Verbesserung blieb über den gesamten 6-wöchigen Studienzeitraum erhalten. Darüber hinaus zeigten die Ansprechraten der Patienten, dass sich die Wirkung auf das Sodbrennen sowohl auf die Tages- als auch auf die Nachtzeit erstreckt.
In 2 weiteren US-amerikanischen multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, 2-wöchigen Studien wurde gezeigt, dass Ranitidin 150 mg zweimal täglich innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Therapie eine Linderung der Sodbrennen-Schmerzen und eine Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrads des Sodbrennens bewirkt.
Erosive Ösophagitis: In 2 multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, 12-wöchigen Studien, die in den USA durchgeführt wurden, war Ranitidin 150 mg 4-mal täglich signifikant wirksamer als Placebo bei der Heilung einer endoskopisch diagnostizierten erosiven Ösophagitis und bei der Linderung des damit verbundenen Sodbrennens. Die Heilungsraten der erosiven Ösophagitis waren wie folgt:

*Alle Patienten durften bei Bedarf Antazida zur Schmerzlinderung einnehmen.
†p<0,001 gegenüber Placebo.
Eine Ranitidin-Dosis von 300 mg 4-mal täglich brachte keinen zusätzlichen Nutzen bei der Abheilung der Ösophagitis oder bei der Linderung des Sodbrennens.
Erhaltung der Heilung der erosiven Ösophagitis: In zwei multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, 48-wöchigen Studien mit Patienten, deren erosive Ösophagitis zuvor abgeheilt war, war Ranitidin 150 mg zweimal täglich signifikant wirksamer als Placebo bei der Aufrechterhaltung der Heilung der erosiven Ösophagitis.