Tamsulosin bei Nierensteinen: Die STONE-Studie

Das schon wieder? Ich weiß, dass ich schon öfters über Tamsulosin bei Nierensteinen berichtet habe. Ich kann mir vorstellen, dass die meisten Leute die Ergebnisse dieser Studie vorhersagen können. Es mag ein bisschen repetitiv erscheinen, aber ich denke, es gibt eine wichtige EBM-Lektion in diesen Daten.

Das Paper

Meltzer AC, Burrows PK, Wolfson AB, et al. Effect of Tamsulosin on Passage of Symptomatic Ureteral Stones: A Randomized Clinical Trial. JAMA Internal Medicine. 2018. PMID: 29913020

Die Methoden

Dies ist eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte RCT.

Patienten: Erwachsene Patienten (18 Jahre und älter) mit symptomatischer Nephrolithiasis (weniger als 10 mm), die im CT-Scan bestätigt wurde.

Intervention: Tamsulosin 0,4mg täglich durch den Mund.

Vergleich: Placebo.

Outcome: Primärer Endpunkt war die Passage des Steins nach 28 Tagen durch Visualisierung oder physische Erfassung durch den Patienten.

• Sekundäre Endpunkte waren Steinpassage bei einem zweiten CT, Absetzen des Medikaments, chirurgische Eingriffe, Krankenhausaufenthalt, erneute Besuche in der Notaufnahme und Dauer der Schmerzen.

Die Studie wurde auf clinicaltrials.gov registriert, aber die Ergebnisse wurden erst eingereicht, nachdem die Studiendaten bereits gesammelt waren, was die Einreichung etwas bedeutungslos macht.

Die Ergebnisse

Eingeschlossen wurden 512 Patienten. (27% weiblich; Durchschnittsalter 40)

Es gab keinen Unterschied im primären Ergebnis der klinischen Steinpassage nach 28 Tagen (49,6% vs 47,3%, RR 1,05, 95% CI 0,87-1,27, p=0,6).

Es gab auch keinen Unterschied bei der Passage in der Untergruppe der Patienten, die einen bestätigenden CT-Scan hatten (84 % vs. 78 %).

Keiner der sekundären Endpunkte war zwischen den beiden Gruppen unterschiedlich.

Die Größe des Steins spielte keine Rolle. Tatsächlich war bei den größeren Steinen (der Untergruppe, bei der frühere Studien einen Vorteil angedeutet hatten) der Punktschätzer für die Passagerate unter Placebo höher (34% vs. 31%).

Die Nebenwirkungen waren ähnlich, außer dass signifikant mehr Patienten unter Tamsulosin Ejakulationsstörungen hatten (18% vs. 7%).

Meine Gedanken

Die Ergebnisse dieser Studie sind nicht überraschend. Es gibt eine Reihe von qualitativ hochwertigen Studien zu diesem Thema, die das Gleiche zeigen: Tamsulosin wirkt nicht. (Ferre 2009, Picard 2015, Berger 2015, Furyk 2016) Vielleicht ist das einzig Überraschende hier, wie viele RCTs wir zu einem eher unbedeutenden Thema machen können, wenn 20 Jahre ohne eine ordentliche Validierung von NINDS vergehen können.

Die eigentliche Frage hier ist also: Warum sollte Sie das interessieren? Dies ist ein ziemlich langweiliges, ertragsarmes Thema, aber aus irgendeinem Grund wollen die EBM-Nerds dieser Welt nicht die Klappe über Tamsulosin halten. Ich persönlich denke, dass dieses Thema wichtig ist, weil es ein klassisches Muster in der Forschung zeigt, das wir alle verstehen müssen. Frühe Studien zu den meisten Themen neigen dazu, klein und methodisch schlecht zu sein. Diese Studien, oder zumindest die Teilmenge, die wir veröffentlicht sehen, zeigen oft beeindruckende Ergebnisse, und die medizinische Gemeinschaft wird die neue Therapie trotz der erheblichen Forschungseinschränkungen schnell annehmen. Letztendlich werden eine oder mehrere große Studien mit exzellenten Methoden keinen Nutzen zeigen, aber wir haben Mühe, uns auf die viel robustere Evidenz einzustellen.

Es gibt eine Reihe von Gründen, warum dieses Phänomen existiert. Die Regression zum Mittelwert kann einige Ergebnisse erklären, wobei interessante Ausreißer früh veröffentlicht werden und zukünftige Studien wahrscheinlich weniger extrem ausfallen. Ein Hauptgrund ist der Publikationsbias. Es ist relativ einfach, kleine Studien von schlechter Qualität durchzuführen, und daher ist es weniger schmerzhaft, negative (oder „langweilige“) Studien unveröffentlicht zu lassen, was die verfügbare Literatur in Richtung des Anscheins eines Nutzens verzerrt. Schließlich haben die früheren, kleineren Studien oft erhebliche methodische Probleme, die ihre positiven Ergebnisse erklären können.

Es lohnt sich, einige der frühen Studien zu Tamsulosin bei Nierensteinen zu lesen, um ein Gefühl für die kritische Bedeutung grundlegender Forschungsprinzipien wie Verblindung zu bekommen. Die große Mehrheit der frühen (positiven) Studien zur medizinischen Ausleitungstherapie war unverblindet. Wenn der Urologe einen Patienten nach einer Woche in seiner Praxis sah, wusste er, ob der Patient Tamsulosin einnahm oder nicht. Da man glaubte (oder „wusste“), dass Tamsulosin helfen würde, entschied man sich vielleicht, dem Patienten unter Tamsulosin eine zusätzliche Woche zu geben, um den Stein abzusetzen, während man den Kontrollpatienten direkt in den Operationssaal brachte. (Cervenàko 2002. Dellabella 2003, Hollingsworth 2013)

Dieses Muster erklärt auch, warum Meta-Analysen, obwohl sie auf der klassischen EBM-Pyramide höher stehen, oft weniger hilfreich sind als qualitativ hochwertige RCTs. Wenn man mehrere kleine, methodisch fehlerhafte Arbeiten zusammenfasst, erhält man nicht auf magische Weise ein genaueres Ergebnis. Mehrere Arbeiten zusammenzufassen und damit die Gesamtzahl der untersuchten Teilnehmer zu erhöhen, kann helfen, die statistische Genauigkeit unserer Schätzung zu erhöhen, aber das hilft uns nicht, wenn die Genauigkeit schlecht war.

Es lohnt sich wahrscheinlich auch, einen Moment auf die sekundären Endpunkte einzugehen. In zwei früheren Studien wurde viel über die Tatsache gesprochen, dass Tamsulosin in sekundären Subgruppenanalysen so aussah, als ob es bei großen (>5mm) distalen Steinen funktionieren könnte. (Pickard 2015, Furyk 2016) In dieser Studie waren die Punktschätzungen tatsächlich umgekehrt, wobei Tamsulosin bei größeren Steinen schlechter aussah als Placebo. (Allerdings gab es in dieser Studie viel weniger große Steine als in den vorherigen Studien). Der Punkt ist, dass sekundäre Outcomes und Subgruppenanalysen sehr schwierig zu interpretieren sind. Wenn viele Outcomes untersucht werden, sind einige dazu bestimmt, allein durch Zufall statistisch signifikant zu sein. Studien sollten ihre Statistiken an die Anzahl der gemessenen Outcomes anpassen, tun dies aber häufig nicht. Darüber hinaus können die Ergebnisse selbst innerhalb einer Studie einem Publikationsbias unterliegen, da die Autoren viele verschiedene Subgruppenanalysen durchführen und nur die interessanten (aka positiven) Ergebnisse veröffentlichen, die sie finden. Im Allgemeinen sollten sekundäre Ergebnisse als hypothesengenerierend für zukünftige Forschung angesehen werden, aber nicht der primäre Treiber für die klinische Praxis sein.

Schließlich sind diese Studien vom klinischen Standpunkt aus schwierig umzusetzen. Sie schließen nur Patienten mit im CT bestätigten Steinen ein. Die meisten Patienten mit Nephrolithiasis brauchen kein CT. In der Tat brauchen die meisten wahrscheinlich überhaupt keine Bildgebung, zumindest anfangs, solange Sie sicher sind, dass Sie keine alternative, gefährliche Diagnose übersehen. Wir wollen definitiv nicht unsere Strahlenbelastung für Patienten erhöhen, nur um festzustellen, wem wir das scheinbar unwirksame Tamsulosin verschreiben sollen.

Bottom line

Alle Therapien sind mit Schaden und Kosten verbunden. Wenn es keinen Nutzen gibt, was bei Tamsulosin für Nephrolithiasis der Fall zu sein scheint, sollte eine Therapie vermieden werden.

Sonstiges

REBEL EM: Kann Tamsulosin diesen STEIN zum Fallen bringen?

Berger DA, Ross MA, Hollander JB, et al. Tamsulosin does not increase 1-week passage rate of ureteral stones in ED patients. The American Journal of Emergency Medicine. 2015; 33(12):1721-4. PMID: 26429522

Cervenàkov I, Fillo J, Mardiak J, Kopecný M, Smirala J, Lepies P. Speedy elimination of ureterolithiasis in lower part of ureters with the alpha 1-blocker-Tamsulosin. Internationale Urologie und Nephrologie. 2002; 34(1):25-9. PMID: 12549635

Dellabella M, Milanese G, Muzzonigro G. Efficacy of tamsulosin in the medical management of juxtavesical ureteral stones. The Journal of Urology. 2003; 170(6 Pt 1):2202-5. PMID: 14634379

Ferre RM et al. Tamsulosin for Ureteral Stones in the ED: a Randomized, Controlled Trial. Ann of EM 2009; 54: 432-9. PMID: 19200622

Hollingsworth JM et al. Alpha-Blocker zur Behandlung von Harnleitersteinen: Systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse. BMJ 2016. PMID: 27908918

Furyk JS et al. Distal ureteric stones and tamsulosin: a double-blind, placebo-controlled, randomized, multicenter trial. Ann Emerg Med 2016; 67(1): 86-95. PMID: 26194935

Pickard R et al. Medical expulsive therapy in adults with ureteric colic: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 386(9991): 341-9. PMID: 25998582