Warfarin und unerwünschte Arzneimittelereignisse
US Pharm. 2008;33(2):22-25.
Warfarin, das orale Antikoagulans, das am häufigsten zur Kontrolle und Vorbeugung von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt wird, wird zunehmend auch bei Senioren eingesetzt.1,2 Die Debatte über die mit der Therapie verbundenen Risiken geht jedoch weiter, obwohl die Anwendung in der geriatrischen Population umfassend untersucht wurde.3 Tatsächlich wird in den Black-Box-Warnungen für die Warfarin-Therapie das Alter über 65 Jahre als spezifischer Risikofaktor für Blutungen genannt. Während Senioren den größten Nutzen aus einer gerinnungshemmenden Therapie ziehen, zeigen ältere Menschen eine erhöhte Ansprechbarkeit auf Warfarin, und Apotheker müssen in dieser Bevölkerungsgruppe eine Überwachung mit größerer Wachsamkeit durchführen.1,4
In den USA verwenden etwa zwei Millionen Menschen Warfarin als Erhaltungstherapie zur Behandlung von Vorhofflimmern oder zur Vorbeugung von Blutgerinnseln nach einem Herzinfarkt, Schlaganfall, einer Fraktur oder einer Operation.5 Warfarin-Natrium (Coumadin), das 1954 auf dem amerikanischen Markt eingeführt wurde, steht nach wie vor ganz oben auf der Liste der ausgegebenen verschreibungspflichtigen Medikamente – über 30 Millionen im Jahr 2006.6-8 Die Dosierungen sind von Patient zu Patient sehr unterschiedlich, mit einem zehnfachen Unterschied in der Stärke zwischen der am wenigsten wirksamen und der am stärksten wirksamen Tablette. Selbst bei einem einzelnen Patienten muss die Dosierung oft angepasst werden, um eine Reaktion aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln, pflanzlichen Produkten, Nahrungsmitteln und Alkohol zu erreichen, was sowohl für den Arzt als auch für den Patienten ein zeitintensives Management bedeutet. Um die spezifische Dosis zu finden, die hämorrhagische Komplikationen vermeidet und gleichzeitig eine ausreichende Unterdrückung der Thrombose erreicht, ist ein gründliches Verständnis der einzigartigen Pharmakologie des Medikaments erforderlich.
Antikoagulationskliniken arbeiten seit über drei Jahrzehnten an der Behandlung von Patienten, die Warfarin mit seiner komplexen Dosis-Wirkungs-Beziehung erhalten; die sichere und effektive Anwendung bleibt jedoch aufgrund des vielfältigen Potenzials für ein verändertes Ansprechen auf die Therapie eine Herausforderung (TABELLE 1).2,6,9 Diese Schwierigkeit unterstreicht die Notwendigkeit, dass alle Apotheker, die an der Betreuung von Warfarin-Patienten beteiligt sind, die Therapie engmaschig überwachen – vom Antikoagulations-Apotheker über den abgebenden Apotheker und den beratenden Apotheker bis hin zum Krankenhausapotheker – und zwar in allen Bereichen des Gesundheitswesens, damit das Kontinuum der Betreuung nicht ins Stocken gerät. Dieser Gedanke der umfassenden Überwachung und die Bedeutung der Beteiligung des Apothekers am Ergebnis des Warfarin-Patienten wird in dem folgenden Grundsatz der Pharmakotherapie dargestellt: „Eine sorgfältige Beobachtung der Reaktion eines Patienten auf die Behandlung ist notwendig, um die Wirksamkeit zu bestätigen, unerwünschte Wirkungen zu verhindern, zu erkennen oder zu behandeln, die Compliance zu beurteilen und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung oder eines Abbruchs der Arzneimitteltherapie zu bestimmen.“10
Besuche in der Notaufnahme
Eine kürzlich durchgeführte große Studie, die Besuche in der Notaufnahme (ED) aufgrund von unerwünschten Ereignissen bei Personen ab 65 Jahren untersuchte, ergab, dass abgesehen von einem kleinen Prozentsatz (3.6%) der Besuche wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse (ADEs) im Zusammenhang mit Medikamenten, die bei älteren Menschen immer als potentiell ungeeignet gelten (d.h., Die Forscher berichteten, dass unter Berücksichtigung der Verordnungshäufigkeit das Risiko von ED-Besuchen aufgrund von Warfarin, Insulin und Digoxin 35-mal höher ist als das Risiko von Besuchen aufgrund von Medikamenten nach den Beers-Kriterien.12 Die Forscher schlugen vor, dass Leistungsmaßnahmen und Interventionen, die auf die Verwendung von Warfarin, Insulin und Digoxin abzielen, mehr ED-Besuche aufgrund von unerwünschten Ereignissen verhindern könnten.11,12†
Schlüsselprobleme und unerwünschte Ereignisse
Senioren sind möglicherweise anfälliger für eine übermäßige Antikoagulation aufgrund von Komorbiditäten, Ernährungsdefiziten und multiplen Arzneimittelinteraktionen.1 Blutungen sind die häufigste Komplikation der Warfarintherapie und tragen zu medikamentenbedingten ED-Besuchen, Morbidität, Mortalität und erhöhten Gesundheitsausgaben bei. Das erhöhte Sturzrisiko in dieser Bevölkerungsgruppe ist ebenfalls ein Faktor, der mit Blutungen zusammenhängt.1 Apotheker sollten beachten, dass Warfarin bei Patienten kontraindiziert ist, die in der Vergangenheit gestürzt sind oder bei denen ein signifikantes Sturzrisiko besteht.13
Blutungen: Die primäre unerwünschte Wirkung von Warfarin sind Blutungen.1 Der stärkste Risikofaktor für Blutungen ist die Intensität der Antikoagulation (z. B., International Normalized Ratio > 4,0); weitere Faktoren sind Alter über 65 Jahre, Therapiebeginn (erste Wochen), Komorbiditäten (zerebrovaskuläre Erkrankungen, Niereninsuffizienz, maligne Erkrankungen), gastrointestinale Blutungen in der Vorgeschichte, gleichzeitige Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern oder NSAIDs, kürzliche Operationen, Traumata oder Stürze, starker Alkoholkonsum und instabiles Ansprechen auf die Antikoagulation.1 Patienten mit zwei oder drei Risikofaktoren haben eine deutlich höhere Inzidenz von Warfarin-assoziierten Blutungen als Patienten mit einem oder keinem Risikofaktor.14 Dosierungsänderungen sollten bei geriatrischen Patienten vorsichtiger vorgenommen werden.1 Referenz 13 bietet ausführliche Tabellen für INR-Bereiche (je nach Indikation) und das Management von erhöhten INR-Werten (ohne signifikante Blutungen, schwere Blutungen oder lebensbedrohliche Blutungen), eine umfangreiche Liste von Warfarin-Medikamenteninteraktionen (einschließlich CYP-450-Informationen) und spezifische geriatrische Dosierungs- und Verabreichungsfragen.13
Der Leser wird daran erinnert, wie wichtig die Überwachung nach der Markteinführung bei neueren Medikamenten ist; ihre Bedeutung wurde durch das Medikament Celecoxib veranschaulicht, das in Phase-2-Studien keine Wechselwirkungen zeigte, aber anschließend in mehreren Fallberichten im Verdacht stand, die Wirkung von Warfarin zu potenzieren.15 Darüber hinaus sollte der Kliniker die möglichen Wechselwirkungen mit weniger gut regulierten pflanzlichen Medikamenten nicht übersehen. Aufgrund dieser Überlegungen sollte der INR häufiger gemessen werden, wenn praktisch jedes Medikament oder pflanzliche Arzneimittel zum Medikamentenregime eines Warfarin-Patienten hinzugefügt oder aus diesem entfernt wird.14 Zusätzlich gilt es als allgemein gute Praxis, das Ansprechen mit zusätzlichen INR-Bestimmungen in der Zeit unmittelbar nach der Entlassung aus dem Krankenhaus zu überwachen.16
Kombinationstherapie von Aspirin und Warfarin: Nach einem akuten Koronarsyndrom (d. h. Gerinnselbildung nach Plaqueruptur) wird bei ausgewählten Patienten (z. B. linksventrikulärer Thrombus; ausgedehnte ventrikuläre Wandbewegungsstörungen im Echokardiogramm; thromboembolische Erkrankung oder chronisches Vorhofflimmern in der Vorgeschichte) zusätzlich zu Aspirin eine Antikoagulation mit Warfarin erwogen.17 Patienten, die eine kombinierte Warfarin- und Aspirintherapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für kleinere und größere Blutungen.18† Im Hinblick auf die Therapietreue ist bei Patienten, die diese Kombinationstherapie erhalten, die Wahrscheinlichkeit, dass sie die Behandlung abbrechen, zwei- bis dreimal höher.18 Obwohl Warfarin in Kombination mit Aspirin der Aspirin-Monotherapie überlegen ist, wird es derzeit in Praxisleitlinien von keiner Fachgesellschaft bei anderen als den oben genannten Patienten als bevorzugtes Therapieschema empfohlen.18
Nichthämorrhagische unerwünschte Wirkungen: Die wichtigste Nebenwirkung von Warfarin, abgesehen von Blutungen, ist die Hautnekrose. Sie ist zwar selten, tritt aber plötzlich auf, wird durch eine ausgedehnte Thrombose von Venolen und Kapillaren im Unterhautfettgewebe verursacht und ist an einer fleckigen Hautnekrose zu erkennen, die am dritten bis achten Tag nach Therapiebeginn beobachtet wird.14 Während die vollständige Pathogenese dieser Komplikation ungewiss ist und Berichte eine Verbindung zwischen Warfarin-induzierter Hautnekrose und Protein-C-Mangel und, seltener, Protein-S-Mangel herstellen, tritt dieser Zustand auch bei Patienten ohne diese Probleme auf.14 Da Warfarin bei diesen Personen als kontraindiziert gilt und eine Langzeitbehandlung mit Heparin unangenehm und mit Osteoporose verbunden ist, sollte Warfarin sofort abgesetzt, Vitamin K verabreicht und eine Volldosis unfraktioniertes Heparin oder eine Therapie mit niedermolekularem Heparin eingeleitet werden.1 †Warfarin sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Hautnekrosen, wenn überhaupt, nur mit äußerster Vorsicht wieder begonnen werden.1
Medikationsfehler: Ein Medikationsfehler ist sicherlich einer von vielen Umständen, die das erwünschte therapeutische Ergebnis einer Arzneimitteltherapie potenziell verändern können (TABELLE 1). Generell sind Verschreibungsfehler häufig, und ältere Menschen sind besonders gefährdet.9 Ein Medikationsfehler resultiert am häufigsten aus der Verwirrung eines Patienten über die Einnahme von Medikamenten.9 Die Dosierungsanweisungen sollten daher vollständig erklärt werden. Es sollte eine praktische, sichere Verpackung mit klarer Beschriftung zur Verfügung gestellt, die richtige Lagerung besprochen und das Verfallsdatum vermerkt werden. Nicht kindersichere Verpackungen sollten einem Senior zur Verfügung gestellt werden, um Schwierigkeiten beim Öffnen zu vermeiden, solange Kinder wahrscheinlich keinen Zugang zu dem Produkt haben.9 Darüber hinaus werden Apotheker ermutigt, eine vollständige Problemliste zu führen und sich über alle Medikamente zu informieren, die von allen beteiligten Gesundheitsdienstleistern verschrieben werden; OTCs, Nahrungsergänzungsmittel und pflanzliche Therapien sollten ebenfalls einbezogen werden.
Ernährungsfaktoren: Veränderungen in der üblichen Zufuhr von Vitamin K können zu variablen Antikoagulationseffekten von Warfarin führen.19 Der tägliche Bedarf an Vitamin K liegt bei etwa 100 mcg, und während ein Vitamin-K-Mangel durch unzureichende Ernährung extrem selten ist, kann ein Patient mit einer grenzwertigen Zufuhr in einer akuten Situation, in der Nahrung vorenthalten wird oder der Appetit vermindert ist und eine Antibiotikatherapie erforderlich ist, einen Mangel erleiden.20 Eine ausgeprägte Empfindlichkeit gegenüber Warfarin, die bei älteren Menschen nicht ungewöhnlich ist, verschwindet, wenn die Nahrungsaufnahme mit 80 bis 150 mcg Vitamin K täglich ergänzt wird.20 Bei angemessener und regelmäßiger Supplementierung wird die Nahrungsaufnahme von Vitamin K zu einem unwichtigen Faktor in der Gesamtgleichung und die Empfindlichkeit gegenüber Warfarin normalisiert sich.20
Referenz 1 enthält eine ausführliche Auflistung potenzieller Warfarin-Wechselwirkungen mit pflanzlichen und Nahrungsmitteln sowie eine Tabelle mit dem Vitamin-K-Gehalt ausgewählter Lebensmittel.1
Pharmakogenetik: Pharmakogenetik bezieht sich auf Variationen im Ansprechen auf Medikamente, die durch die genetische Ausstattung bedingt sind. Es wurde vorhergesagt, dass die zukünftige Personalisierung der Warfarin-Dosierung mit Hilfe von Technologien zur Bestimmung genetischer Informationen in den USA jährlich über eine Milliarde Dollar im Gesundheitswesen einsparen kann.21,22 In diesem Sinne kündigte die FDA im August 2007 ein neues Etikett für Warfarin an, das zum ersten Mal die genetischen Faktoren im Zusammenhang mit der Therapie diskutiert. Unter der Überschrift „Vorsichtsmaßnahmen“ in der Packungsbeilage heißt es: „Zahlreiche Faktoren, allein oder in Kombination, einschließlich Änderungen in der Ernährung, Medikamente, pflanzliche Mittel und genetische Variationen in den CYP2C9- und VKORC1-Enzymen können die Reaktion des Patienten auf Warfarin beeinflussen. „23 Etwa 10 Prozent der Unterschiede in der Reaktion der Patienten auf Warfarin werden auf Variationen in einem Gen zurückgeführt, das für das CYP2C9-Enzym kodiert, das Warfarin metabolisiert.22,24 Das kürzlich identifizierte Gen, Vitamin-K-Epoxid-Reduktase oder VKORC1, ist eine Schlüsselkomponente im Gerinnungsprozess und das primäre Ziel von Warfarin.22,25
Schlussfolgerung
Umfassende Überwachung, eines der Prinzipien der Pharmakotherapie, ist als Teil des pharmazeutischen Betreuungsplans für Warfarin-Patienten besonders wichtig. Durch das Verständnis potenzieller unerwünschter Warfarin-Ereignisse, einschließlich pharmakogenetischer Probleme und Quellen und Manifestationen von Medikationsfehlern, kann der Apotheker besser in der Lage sein, diese zu erkennen, zu beheben und zu verhindern. Das Wissen um die wichtigsten Probleme im Zusammenhang mit der Warfarin-Therapie kann zu einem besser abgestimmten Medikationsschema führen. Es bestätigt sich weiterhin die Vorstellung, dass bei Senioren Strategien zur Verringerung von ADEs im Allgemeinen auch einen Fokus auf Warfarin beinhalten sollten.
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