Warum es noch keinen Lyme-Impfstoff für Menschen gibt

Jessica Reeder macht sich Sorgen um Zecken und die Krankheiten, die sie übertragen. Sie hatte Borreliose, ihr Bruder hatte Borreliose, und jeden Herbst kommen ihre Kinder mit Zetteln aus der Schule nach Hause, die die Eltern daran erinnern, einen nächtlichen Zeckentest durchzuführen. Selbst in Philadelphia, wo Reeder lebt, lauern die Blutsauger in den Wäldern rund um den Spielplatz. Ihre Familie ging früher mit Freunden zelten, aber sie hörten damit auf, nachdem ein paar Leute in der Gruppe an Borreliose erkrankt waren.

„Es war einfach so weit, dass die Leute zu gestresst waren“, sagt sie.

Reeder hat dafür gesorgt, dass ihr Shih Tzu, Rory, gegen Borreliose geimpft wurde, aber sie muss die menschlichen Mitglieder ihrer Familie auf die altmodische Art schützen: Mückenspray, lange Hosen, die in die Socken gesteckt werden, und häufige Zeckenkontrollen. Es gibt keinen Borreliose-Impfstoff für Menschen auf dem Markt.

Valneva, ein französisches Biotech-Unternehmen, das sich auf die Entwicklung von Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten spezialisiert hat, hofft, das zu ändern. Vor sechs Jahren begann das Unternehmen mit der Arbeit an einem Impfstoff gegen die Lyme-Borreliose, der sich jetzt in Phase zwei der klinischen Studien in den USA und Europa befindet.

Ein sicherer und wirksamer Lyme-Impfstoff wäre ein Segen für die öffentliche Gesundheit. Nach Angaben der Centers for Disease Control and Prevention werden in den USA jährlich wahrscheinlich Hunderttausende von Menschen mit Lyme diagnostiziert. Zehntausende weitere erkranken jedes Jahr in Europa an Lyme. Früh erkannt, ist die Krankheit in der Regel leicht zu behandeln. Aber nicht jede infizierte Person zeigt das charakteristische Symptom der Lyme-Borreliose – einen Hautausschlag in Form eines Bullauges – und so bleibt die Krankheit manchmal unerkannt. Unbehandelt können die Bakterien schwere Gelenk- und Nervenschmerzen, Gedächtnisprobleme, Schwindel und Herzklopfen verursachen.

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Valnevas Borreliose-Impfstoff ist nicht der erste, der für Menschen entwickelt wurde. Vor zwanzig Jahren hätte Reeder geimpft werden können. Von 1999 bis 2002 verkaufte SmithKline Beecham – jetzt GlaxoSmithKline – einen Lyme-Impfstoff namens LYMErix. Aber die Firma zog LYMErix vom Markt, nachdem es zu einer öffentlichen Gegenreaktion und einer Flut von Klagen gekommen war.

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Wie Stat am 22. August berichtete, wird jeder neue Lyme-Impfstoff einer intensiven öffentlichen Prüfung unterzogen. Aber auch die Markteinführung des neuen Impfstoffs könnte sich als Herausforderung erweisen. Valneva ist derzeit auf der Suche nach einem Partner für die Entwicklung und Vermarktung des Impfstoffs, und mindestens ein großer Hersteller ist aus dem Rennen. GlaxoSmithKline hatte die Forschung und Entwicklung des neuen Impfstoffs unterstützt, aber im Juni beendeten die beiden Unternehmen ihre Partnerschaft.

Wird der neue Impfstoff besser abschneiden als LYMErix, wenn er es auf den Markt schafft? Laut Gregory Poland, dem Direktor der Vaccine Research Group an der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, der Valneva wissenschaftlich beraten hat, ist das „eine Multimillionen-Dollar-Frage“

Ein Faktor, der zum Scheitern von LYMErix führte, war die Funktionsweise des Impfstoffs. Die Lyme-Borreliose, benannt nach der Stadt in Connecticut, in der sie zuerst entdeckt wurde, wird durch ein korkenzieherförmiges Bakterium namens Borrelia burgdorferi verursacht, das sich in den Bäuchen von Zecken bewegt. LYMErix veranlasste das Immunsystem, Antikörper gegen ein Protein auf der Oberfläche des Bakteriums, das so genannte OspA (outer surface protein A), zu bilden. Wenn sich eine Zecke von einem immunisierten Menschen ernährte, nahm sie Blut auf, das die Lyme-tötenden Antikörper enthielt. Diese Antikörper wanderten in den Zeckendarm und töteten die Bakterien, bevor sie in den menschlichen Körper eindringen konnten.

LYMErix funktionierte, wenn auch unvollkommen. Eine Studie aus dem Jahr 1998, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, untersuchte fast 11.000 Menschen, die in Lyme-Endemiegebieten lebten, und fand heraus, dass diejenigen, die drei Dosen LYMErix erhielten, im folgenden Jahr eine 76-prozentige Reduktion der Lyme-Borreliose aufwiesen, verglichen mit denen, die den Impfstoff nicht erhielten. Doch nur eine Woche nach der Veröffentlichung der Studie kam eine weitere Arbeit heraus, die zeigte, dass ein bestimmter Abschnitt des OspA-Gens eine auffällige Ähnlichkeit mit einem Abschnitt eines menschlichen Gens aufweist, das eine Rolle bei der Immunantwort des Körpers spielt. Die zweite Arbeit befasste sich zwar nicht mit der Impfung, aber die Forscher stellten die These auf, dass aufgrund der Ähnlichkeit einige mit Borreliose infizierte Menschen eine Immunreaktion gegen das menschliche Protein entwickeln könnten, was zu anhaltenden Entzündungen und behandlungsresistenter Lyme-Arthritis führt. Es war nicht weit hergeholt, sich vorzustellen, dass eine Impfung, die auch eine Immunreaktion gegen OspA auslöst, den gleichen Effekt haben könnte.

Die Food and Drug Administration fand nie einen zwingenden wissenschaftlichen Beweis für diese Theorie, aber das hielt Menschen, die glaubten, dass sie durch den Impfstoff geschädigt wurden, nicht davon ab, sich zu äußern und eine Sammelklage einzureichen. Der Absatz von LYMErix brach ein, und 2002 zog SmithKline Beecham den Impfstoff zurück. Im darauffolgenden Jahr zahlte das Unternehmen mehr als 1 Million Dollar an Anwaltskosten, um die Sammelklage beizulegen.

Die Rücknahme des Impfstoffs hatte eine abschreckende Wirkung auf das gesamte Feld, sagt Maria Gomes-Solecki, Tierärztin an der Universität von Tennessee. In den späten 1990er Jahren, als LYMErix erstmals zugelassen wurde, arbeitete sie an der Entwicklung eines neuen und verbesserten OspA-Impfstoffs. Aber als SmithKline Beecham LYMErix vom Markt nahm, wurde die Borreliose-Impfstoff-Forschung „im Grunde genommen tot“, sagt sie. „Niemand wollte es anfassen.“ Auch Gomes-Solecki beschloss, eine neue Richtung einzuschlagen. Sie wandelte ihre Arbeit in einen oralen Impfstoff für Mäuse (eines der Hauptreservoire für Borreliose) um. Das in Memphis ansässige Unternehmen U.S. Biologic bemüht sich nun um die Genehmigung des US-Landwirtschaftsministeriums für die Vermarktung des Mäuseimpfstoffs, der in als Köder ausgelegten Futterpellets verabreicht werden soll.

SmithKline Beecham war nicht das einzige Unternehmen, das einen Impfstoff gegen Borreliose beim Menschen anstrebte. Pasteur Mérieux Connaught (heute Sanofi Pasteur) entwickelte einen OspA-Borreliose-Impfstoff namens ImuLyme und testete ihn in einer großen Wirksamkeitsstudie. Die Ergebnisse von ImuLyme wurden in der gleichen Ausgabe des New England Journal of Medicine vom Juli 1998 veröffentlicht wie die von LYMErix. Aber die Firma hat nie eine Lizenz für die Vermarktung des Impfstoffs beantragt.

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Mehr als ein Jahrzehnt später versuchte auch der Pharmariese Baxter, einen Lyme-Impfstoff zu entwickeln. Das Unternehmen schloss 2013 eine Sicherheitsstudie ab, brachte aber trotz vielversprechender Ergebnisse nie eine Nachfolgestudie auf den Markt. Heute ist Takeda, der größte Pharmakonzern Asiens, im Besitz dieses Impfstoffs und prüft, ob er weiterentwickelt werden soll.

„Jeder Hersteller, der dies seit 2002 in Erwägung gezogen hat, ist zu dem Schluss gekommen, dass es unwahrscheinlich ist, dass wir mit diesem Impfstoff Gewinn machen werden“, sagt Poland. „Im zweiten Jahrzehnt des 21. Jahrhunderts können Sie Ihren Hund gegen Borreliose schützen, aber nicht Ihre Kinder.“

Es gibt jedoch Anzeichen dafür, dass sich die Branche für einen Borreliose-Impfstoff für Menschen zu erwärmen beginnt. Im Dezember 2016 gründete der Kongress die Tick-Borne Disease Working Group, um Forschungsprioritäten zu identifizieren. Die vielfältige, 14-köpfige Arbeitsgruppe innerhalb des Department of Health and Human Services umfasst Forscher, Ärzte, Patienten und ihre Familienangehörigen, Patientenvertreter und Mitarbeiter verschiedener Bundesbehörden. Im vergangenen Dezember veröffentlichte die Gruppe ihren ersten Bericht an den Kongress, in dem sie eine Aufstockung der Bundesmittel forderte, um die „ernste und wachsende Bedrohung“ durch durch Zecken übertragene Krankheiten zu bekämpfen.

Im April gaben die National Institutes of Health bekannt, dass sie im Steuerjahr 2020 sechs Millionen Dollar für mehr als ein Dutzend Projekte zur Prävention von durch Zecken übertragenen Krankheiten bereitstellen wollen, darunter auch für die Impfstoffforschung.

In der Zwischenzeit führt Valneva in den USA die zweite klinische Studie durch, um die endgültige Dosis und den Impfplan zu bestimmen. Die ersten Daten sollte das Unternehmen bis Mitte 2020 haben. Der nächste Schritt wird der Start von zwei Wirksamkeitsstudien mit jeweils etwa 8.000 Personen sein, eine in Europa und eine in den USA. Das Unternehmen könnte in etwa fünf Jahren die Zulassung beantragen.

Valnevas neuer Impfstoff funktioniert wie LYMErix, jedoch mit zwei entscheidenden Unterschieden. LYMErix schützt nur gegen einen Borrelienstamm, der in Nordamerika vorkommt, während der Impfstoff von Valneva gegen die sechs häufigsten Stämme der nördlichen Hemisphäre schützt, einschließlich derer in Europa. Außerdem hat Valneva das dem menschlichen Protein nachempfundene Segment des OspA-Proteins eliminiert und durch eine ähnliche Sequenz eines anderen Stammes ersetzt – als „Vorsichtsmaßnahme“, so Thomas Lingelbach, CEO von Valneva. Das Unternehmen hat noch keine Daten zur Wirksamkeit beim Menschen, aber Lingelbach erwartet nicht, dass der Austausch die Fähigkeit des Impfstoffs, gegen die Krankheit zu schützen, beeinträchtigt.

Die Nachfrage nach einem Borreliose-Impfstoff dürfte größer sein als je zuvor. Als LYMErix 1998 erstmals auf den Markt kam, lag die Zahl der gemeldeten Fälle bei etwa 17.000. Bis 2017 stieg diese Zahl auf etwa 30.000 bestätigte Fälle an. Und die CDC schätzt, dass jedes Jahr weit mehr – etwa 300.000 Menschen – tatsächlich diagnostiziert werden. „In den 90er Jahren klang die Borreliose wie eine exotische Sache, die anderswo vorkam“, sagt Poland. Heute, vor allem in Regionen, in denen die Borreliose endemisch ist, kennt fast jeder jemanden, der sich infiziert hat. Die Zahl der Menschen, die sich in Europa mit Borreliose infizieren, ist schwerer zu bestimmen, aber einige Schätzungen gehen von bis zu 200.000 Fällen pro Jahr aus.

Und weil das Problem gewachsen ist, könnten die medizinischen Experten, die Empfehlungen für den Einsatz von Impfstoffen ausarbeiten – das Advisory Committee on Immunization Practices in den USA – einen Borreliose-Impfstoff positiver sehen, sagt Stanley Plotkin, ein Arzt und emeritierter Professor an der Universität von Pennsylvania. Das Komitee hat LYMErix bereits 1999 eine laue Empfehlung gegeben. Selbst für Erwachsene in der höchsten Risikogruppe gab es keine volle Empfehlung. Das würde heute wahrscheinlich nicht mehr passieren, sagt Plotkin, denn „der Bedarf an einem Impfstoff, sowohl in Europa als auch in den USA, ist offensichtlich“

Während die Anti-Impf-Stimmung auch heute noch ein Problem ist, wie die steigende Zahl der Masernfälle in den USA zeigt, „denke ich, dass sich das Blatt gewendet hat“, sagt Poland. Lise Nigrovic, Kinderärztin und Ärztin in der Notaufnahme des Boston Children’s Hospital und ehemaliges Mitglied der Tick-Borne Disease Working Group, argumentiert, dass im Gegensatz zu einer Krankheit wie Masern, die sich schnell von Mensch zu Mensch ausbreitet und bei der eine hohe Impfrate entscheidend für die Aufrechterhaltung der Herdenimmunität ist, die Borreliose-Impfung eher eine individuelle Entscheidung ist und weniger wahrscheinlich ein Ziel der Impfgegner ist.

Aber Valneva kann den Impfstoff nicht ohne einen kommerziellen Partner auf den Markt bringen. „Der ideale Partner hat große Erfahrung in der Entwicklung und Vermarktung von Impfstoffen sowie ein tiefes Verständnis der Borreliose“, sagt Lingelbach. Aber diesen Partner zu finden, könnte sich als schwierig erweisen.

Als GlaxoSmithKline und Valneva im Juni ihre Partnerschaft beendeten, war damit einer der fünf bestverdienenden Impfstoffhersteller aus dem Rennen. Nur einer der verbleibenden vier, Merck, bestätigt, dass er an einem Borreliose-Impfstoff arbeitet. „Unsere Forscher, die an der frühen Entdeckung beteiligt sind, schauen sich den Raum an“, sagte Pamela Eisele, die globale Kommunikationsdirektorin bei Merck, per E-Mail. Weder Pfizer noch Novovax haben einen Borreliose-Impfstoff in der Entwicklung. Und Sanofi Pasteur reagierte nicht auf wiederholte Anfragen zur Stellungnahme.

Die Öffentlichkeit zu überzeugen, sich impfen zu lassen, könnte sich ebenfalls als Herausforderung erweisen. Valneva muss noch die Anzahl der Impfstoffdosen festlegen und wann diese Dosen verabreicht werden müssen. Lingelbach geht jedoch davon aus, dass die Menschen in den ersten zwei bis sechs Monaten drei Impfungen benötigen, eine Auffrischung nach einem Jahr und dann weitere Auffrischungen vielleicht alle drei Jahre. Das ist unbequem, vor allem für Erwachsene, die nicht regelmäßig zum Arzt gehen.

Da ist auch die Wahrnehmung der Sicherheit. „Impfstoffe haben diese wirklich hohe Messlatte, weil sie an gesunde Menschen gegeben werden, die keine Krankheit haben“, sagt Nigrovic. „Selbst wenn es keine Beweise dafür gibt, dass das Problem mit dem Impfstoff zusammenhängt.“

Die Kontroverse um LYMErix ist aus dem Bewusstsein der Öffentlichkeit verschwunden. „Die Zeit hat etwas Heilung gebracht“, sagt Richard Marconi, ein Mikrobiologe an der Virginia Commonwealth University. Aber der Bericht der Tick-Borne Disease Working Group macht auch deutlich, dass der vermeintliche Schaden, den LYMErix angerichtet hat, noch nicht ganz vergessen ist. Eine der Empfehlungen der Gruppe war es, die Entwicklung von sicheren und effektiven Impfstoffen gegen Borreliose beim Menschen zu unterstützen. Aber in einer abweichenden Minderheitsantwort schreiben die Autoren: „Die Suche nach einem neuen Impfstoff sollte erst dann beginnen, wenn die wissenschaftlichen Hintergründe des vergangenen Impfstoffversagens verstanden sind.“

Vor allem unter Lyme-Befürwortern und der Chronisch-Lyme-Gemeinschaft hält sich die Skepsis gegenüber einem Lyme-Impfstoff hartnäckig. Laut Patricia Smith, der Autorin der Minderheiten-Antwort und der Präsidentin der Lyme Disease Association, einer Patienten-Befürworter-Gruppe mit Sitz in New Jersey, die Forschung über chronische Lyme finanziert und ein Zentrum an der Columbia University mitfinanziert hat, das sich der Erforschung der Krankheit widmet, war die Situation mit LYMErix „sehr beunruhigend“.“

„Natürlich sind wir nicht abgeneigt gegen Impfstoffe“, sagt Smith, aber sie ist frustriert, dass wenig Aufwand betrieben wurde, um eine Erklärung dafür zu finden, warum so viele Menschen über gesundheitliche Auswirkungen von LYMErix berichteten. Smith findet die Entscheidung von Valneva, den umstrittenen Teil von OspA aus dem neuen Impfstoff zu entfernen, nicht gerade beruhigend, da nie klar war, dass dieser Teil des Proteins für die Symptome verantwortlich war, von denen die Menschen berichteten. „Wir sind sehr besorgt darüber“, sagt sie. „Wir wissen nicht, was mit dem neuen Impfstoff passieren wird.“

Aufgrund der problematischen Vergangenheit von LYMErix argumentiert Marconi immer noch, dass die Vermeidung von OspA die beste Strategie für neue Impfstoffe sein könnte. Er hat mit einer Handvoll Impfstoffherstellern gesprochen und sagt, dass die Firmen vorsichtig sind wegen der Gegenreaktion, die einen weiteren OspA-Impfstoff begleiten könnte. (Er gab die Namen der Firmen nicht an Undark weiter, unter Berufung auf Vertraulichkeitsvereinbarungen). Marconi half bei der Entwicklung eines Impfstoffs für Hunde und arbeitet jetzt an einem Impfstoff für Menschen, der auf zwei andere Borrelienproteine abzielt. Aber Plotkin sagt, dass einige Unternehmen einen OspA-Impfstoff attraktiv finden könnten, weil sie bereits wissen, dass der Ansatz vor der Krankheit schützen kann. „Die Wahrscheinlichkeit, dass ein OspA-Impfstoff funktioniert, ist sehr hoch, und das reduziert das Risiko für die Hersteller“, sagt er.

Lingelbach hofft, dass die Eröffnung einer direkten Kommunikationslinie zwischen Valneva und den Lyme-Fürsprecher-Gruppen dazu beitragen wird, die Bedenken gegen OspA zu zerstreuen. „Wir stehen in Kontakt mit vielen wichtigen Meinungsführern und planen, einen proaktiveren Ansatz zu wählen“, sagt er. „Wir ermutigen Patienten und Interessengruppen, sich an uns zu wenden, und wir werden mit ihnen zusammenarbeiten, um einen Dialog zu etablieren.“

Reeder braucht jedoch nicht viel Überzeugungsarbeit. Sie möchte, dass ihre Kinder geschützt sind, ohne sie jeden Tag mit DEET einsprühen zu müssen. Sollte ein neuer Impfstoff verfügbar sein, sagt sie, „würden wir ihn auf jeden Fall in Betracht ziehen.“