Warum sterben Menschen mit Diabetes zu früh?

Mehr Fragen als Antworten

Die Übersterblichkeit bei Menschen mit Diabetes und die Rolle der kardiovaskulären Erkrankungen (CVD) bei der Verkürzung ihres Lebens sind seit Jahrzehnten bekannt (1-3). Neuere Studien deuten darauf hin, dass die Gesamtmortalität (4) und die CVD-Inzidenz bei Menschen mit Diabetes (5) rückläufig sind; der Anteil der CVD, der auf Diabetes zurückzuführen ist, hat jedoch in den letzten 50 Jahren zugenommen, was vor allem auf den Anstieg der Diabetesprävalenz zurückzuführen ist (6). Darüber hinaus lässt die Nachbeobachtung der Sterblichkeit bei den Teilnehmern der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) I, II und III vermuten, dass trotz einiger Fortschritte bei der Reduzierung der Sterblichkeit bei Männern mit Diabetes, Frauen immer noch ein stark erhöhtes Risiko haben (7). Die entscheidende Frage für schätzungsweise 200 Millionen Menschen mit Diabetes weltweit (8) ist, was zu tun ist, um die Lebenserwartung und -qualität zu verbessern.

Eine Studie aus Finnland, die in dieser Ausgabe von Diabetes Care von Juutilainen et al. (9) vorgestellt wird, versucht, einige modifizierbare Determinanten des Überlebens bei Patienten, bei denen Diabetes nach dem 30. In einer Kohorte von 173 Typ-1- und 834 Typ-2-Diabetikern, die 18 Jahre lang beobachtet wurden, war das Gesamtmortalitätsrisiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um das Dreifache und die CVD-Mortalität um das Fünffache erhöht, was frühere Studien bestätigte. Die Vergleiche wurden für Alter, Geschlecht, Dauer des Diabetes, Wohnort, BMI, Blutdruck, Gesamt- und HDL-Cholesterin, Proteinurie, Kreatinin-Clearance, Rauchen und Alkoholkonsum bei Studienbeginn bereinigt. In Übereinstimmung mit vielen früheren Berichten war der Anstieg des CVD-Mortalitätsrisikos bei diabetischen Frauen viel dramatischer (11- bis 13-fach) als bei diabetischen Männern (3- bis 4-fach) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Der Anstieg des Gesamtmortalitätsrisikos war weniger ausgeprägt: ∼4,5-fach bei Frauen bzw. 2-fach bei Männern.

Das neue Ergebnis scheint zu sein, dass die Gesamt- und CVD-Mortalität Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes, die nach dem Alter von 30 Jahren diagnostiziert wurden, ähnlich betrifft; allerdings ist der schädliche Effekt der Hyperglykämie auf die Mortalität bei Typ-1-Diabetes stärker ausgeprägt als bei Typ-2-Diabetes. Da die Interpretation dieser Ergebnisse stark von der Definition von Typ-1- versus Typ-2-Diabetes abhängt, ist es wichtig, das Design dieser Studie genauer zu betrachten. In den frühen 1980er Jahren machten sich die Forscher daran, alle Diabetiker im Alter von 45 bis 64 Jahren zu identifizieren, die nach dem 30. Lebensjahr in Kuopio (Ostfinnland, mit einer Bevölkerung mit hohem CVD-Risiko) und Turku (Westfinnland, geringeres CVD-Risiko) diagnostiziert wurden. Anhand der Daten zur Medikamentenrückerstattung der Sozialversicherungsanstalt wurden 1.797 Diabetiker identifiziert, die die Alters- und Wohnortkriterien erfüllten. Von denjenigen, die Diabetes-Medikamente erhielten, erfüllten 1.187 von 1.797 (66 %) die Teilnahmekriterien und nahmen an den Untersuchungen der Studie von 1982 bis 1984 teil, 7 % konnten nicht ausfindig gemacht werden, 16 % verweigerten die Teilnahme, 3 % hatten keinen Diabetes, 4 % wurden vor dem Alter von 30 Jahren diagnostiziert, 1 % wurde außerhalb des Studiengebiets geboren und fast 3 % starben vor der Untersuchung. Von den 1.187 Teilnehmern wurden 1.059 als an Typ-2-Diabetes erkrankt eingestuft (10). Bei den anderen 128 Patienten wurde angenommen, dass sie einen Typ-1-Diabetes hatten, da sie mit Insulin behandelt wurden und ihre C-Peptid-Werte <0,20 nmol/l bei 6 min nach intravenöser Injektion von 1 mg Glucagon betrugen. Von allen 278 mit Insulin behandelten Patienten wurden 128 (46 %) als Typ-1-Diabetiker klassifiziert. Offensichtlich wurden weitere Patienten hinzugefügt, um eine Kohorte von 211 Typ-1-Diabetikern zu bilden, von denen 173 hinsichtlich der Mortalität verfolgt wurden. Leider stimmt diese Gruppe nicht mit früheren Berichten aus diesem Projekt überein (10-12).

Es sind mehrere Verzerrungen offensichtlich. In der Studienkohorte waren die schwereren Formen des Typ-2-Diabetes überrepräsentiert; nur 147 von 1.187 (12 %) der Patienten wurden zum Zeitpunkt der Untersuchung nur mit Diät behandelt, und aufgrund der Erhebungsquelle ist es wahrscheinlich, dass Patienten mit milderem Diabetes, die nie Insulin oder orale Mittel verordnet bekamen, nicht eingeschlossen wurden.

Außerdem wurde der Typ-1-Diabetes anhand des niedrigen C-Peptids und der Insulinbehandlung klassifiziert; Inselautoantikörper (gegen GAD65, IA-2 oder Insulin) wurden nicht gemessen, HLA-Klasse-II-Genotypen waren nicht verfügbar, und es ist nicht bekannt, wie lange die Patienten mit Diät und/oder oralen Mitteln behandelt wurden, bevor sie auf Insulin umgestellt wurden (ein Versagen der oralen Behandlung innerhalb eines Jahres nach der Diagnose wird oft als Diagnosekriterium für Typ-1-Diabetes verwendet). Die frühe Mortalität wurde nicht erfasst, und eine große Anzahl von Patienten mit klinisch signifikanter CVD oder Serumkreatinin ≥200 μmol/l wurde von den Mortalitätsanalysen ausgeschlossen: 225 (21 %) der Typ-2- und 38 (18 %) der Typ-1-Diabetiker im Vergleich zu nur 79 (6 %) der nichtdiabetischen Kontrollpersonen. Würden sich die Analysen nicht auf Personen beschränken, die zu Beginn der Studie gesund waren, wäre das mit Diabetes assoziierte übermäßige Mortalitätsrisiko noch stärker ausgeprägt. Schließlich ist unklar, ob der Vitalstatus für alle Teilnehmer ermittelt wurde oder ob einige zur Nachbeobachtung verloren gingen, z. B. aufgrund von Migration.

Aufgrund dieser Einschränkungen ist bei der Interpretation des Ergebnisses, dass die Gesamt- und CVD-Mortalität bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes ähnlich war, Vorsicht geboten, insbesondere wenn man bedenkt, dass Anpassungen für Diabetesdauer, Blutdruck, Gesamt- und HDL-Cholesterin, Proteinurie und Kreatinin-Clearance vorgenommen wurden. Obwohl es für die Bewertung der Auswirkungen der Hyperglykämie nützlich ist, kann diese Überanpassung zu einem falschen Eindruck führen, dass die CVD- und Gesamtmortalität bei Typ-1- und Typ-2-Diabetikern ähnlichen Alters tatsächlich ähnlich ist. Im Gegenteil, ein typischer Typ-1-Diabetiker mittleren Alters hat eine längere Diabetesdauer und eine fortgeschrittenere Nierenerkrankung als ein gleichaltriger Typ-2-Diabetiker. Obwohl die HDL-Cholesterinwerte bei Typ-1-Diabetikern höher sind als bei Typ-2-Diabetikern, haben sie nicht die erwartete schützende Wirkung auf das CVD-Risiko. Dies ist auf funktionelle HDL-Defizite zurückzuführen, die mit der Anreicherung von Core-Lipiden in Triglyceriden, der Verarmung an Cholesterinestern, einer veränderten Apolipoprotein A-I-Konformation, dem Ersatz von Apolipoprotein A-I durch Serum-Amyloid A und der kovalenten Modifikation von HDL-Proteinkomponenten durch Oxidation und Glykierung zusammenhängen (13). Das erhöhte CVD-Risiko bei Typ-1-Diabetikern im Vergleich zu Typ-2-Diabetikern wird noch deutlicher, wenn man den Vergleich nicht auf Patienten beschränkt, die zum Zeitpunkt der Diabetesdiagnose älter als 30 Jahre waren und anfänglich keine CVD oder Nierenerkrankung aufwiesen.

Das andere wichtige Ergebnis der finnischen Studie scheint die derzeitige Ansicht zu bestätigen, dass die schädlichen Auswirkungen der Hyperglykämie auf die Sterblichkeit bei Typ-1-Diabetes stärker ausgeprägt sind als bei Typ-2-Diabetes, wenn alle anderen Faktoren gleich bleiben. Die Autoren berichten, dass eine Erhöhung des Glykohämoglobins um 1 Einheit (%) die CVD-Mortalität um 53 % (95 % CI 28-81) bei Typ-1- und um 8 % (4-11) bei Typ-2-Diabetikern erhöht. Leider deutet die Inspektion von Abb. 2 der finnischen Arbeit stark darauf hin, dass die berichteten Unterschiede in der Auswirkung der glykämischen Kontrolle auf die Mortalität zwischen Typ-1- und Typ-2-Diabetikern (Slope) ausschließlich durch die extrem hohe CVD-Mortalität bei Männern mit Typ-1-Diabetes im höchsten Tertil des HbA1 bestimmt werden. Es ist bedauerlich, dass diese offensichtliche Interaktion zwischen Geschlecht und HbA1 nicht vollständig erforscht wurde. Der berichtete Unterschied zwischen dem Effekt der Hyperglykämie bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes ist auf eine kleine Untergruppe von Patienten beschränkt, und diese Schlussfolgerung basiert auf einer einzigen Messung des glykosylierten Hämoglobins (HbA1) gleich zu Beginn der 18-jährigen Nachbeobachtung der Mortalität. Frühere Studien zu CVD bei Typ-1-Diabetes haben einen starken Effekt der Hyperglykämie gezeigt, wenn der HbA1 oder A1C bei mehreren Gelegenheiten gemessen und entweder gemittelt (14) oder als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt wurde (15). Es scheint eine systematische Verzerrung in der Literatur zu geben; Studien zu CVD-Ergebnissen bei Patienten mit Typ-1-Diabetes haben tendenziell viel robustere wiederholte Messungen der Hyperglykämie als Studien bei Typ-2-Diabetikern, die eine einzelne A1C-Basislinienmessung verwenden und weniger einen Zusammenhang zwischen Hyperglykämie und CVD sehen. Bemerkenswert ist, dass der A1C-Wert bei den meisten Typ-1-Diabetikern stabil bleibt oder sich im Laufe der Zeit verbessert, während er sich bei Patienten mit Typ-2-Diabetes fast ausnahmslos im Laufe der Zeit verschlechtert (16). Trotz solider Daten aus der Basisuntersuchung wird in dieser Studie nicht untersucht, wie andere modifizierbare Risikofaktoren (Rauchen, Alkohol, Lipide und Lipoproteine, BMI, Bluthochdruck und Nierenerkrankungen) das Überleben in dieser Kohorte beeinflusst haben.

Patienten und Laien fragen mich oft, ob wir den „Krieg“ gegen den Diabetes gewinnen, ob unsere Patienten im Vergleich zu vor 20 Jahren länger leben und wie sehr Diabetes heute das Leben verkürzt. Leider haben wir keine verlässlichen Daten, die die allgemeine Annahme stützen, dass Diabetes die Lebenserwartung heute viel weniger verkürzt als noch vor ein paar Jahrzehnten. Die Diabetes Natural History Study, die an der Joslin Clinic durchgeführt wurde, verfolgte bis zu 25 Jahre lang Patienten, die zwischen 1939 und 1959 diagnostiziert wurden (17). Bei den Männern, die zwischen 30 und49 Jahren diagnostiziert wurden, gab es bis nach dem Alter von 50 Jahren keine Übersterblichkeit, im Gegensatz zu den Frauen, die ab dem Alter von 30 Jahren eine signifikante Übersterblichkeit aufwiesen. Das mediane Überlebensalter betrug 66 Jahre für Männer bzw. 65 Jahre für Frauen, 5 bzw. 12 Jahre kürzer als in der Allgemeinbevölkerung. Patienten, die zwischen dem 50. und 69. Lebensjahr diagnostiziert wurden, hatten ein medianes Überlebensalter von 71 bzw. 72 Jahren zu erwarten – 2 bzw. 5 Jahre kürzer als die Allgemeinbevölkerung.

In einer 29-jährigen Follow-up-Studie wurden 166 Diabetiker eingeschlossen, die in den Jahren 1962-1963 im ländlichen Ostdeutschland im Durchschnittsalter von 63 Jahren (Bereich 15-81) neu diagnostiziert wurden (18). Anfänglich wurden 27 % der Patienten mit Insulin behandelt. Nur 19 % der Patienten hatten entweder die Lebenserwartung der Allgemeinbevölkerung erreicht oder überschritten. Die Lebenserwartung war bei den Männern um 5,3 Jahre und bei den Frauen um 6,4 Jahre verkürzt. In dieser Population nahm die Verkürzung der Lebenserwartung mit zunehmendem Alter bei Beginn der Erkrankung ab. Sowohl Untergewicht (BMI <20) als auch extreme Adipositas (BMI >40) waren mit einem höheren Verlust an Lebenserwartung assoziiert (14,7 vs. 10,8 Jahre), aber die Überlebenszeit unterschied sich nicht signifikant nach Behandlungsregime.

In den letzten 10 Jahren wurden eine Reihe exzellenter, bevölkerungsbasierter Mortalitätsstudien mit langem Follow-up bei Patienten mit Typ-1-Diabetes, der im Kindesalter diagnostiziert wurde, veröffentlicht. Leider sind solide Mortalitätsnachbeobachtungsdaten für Patienten, die als Erwachsene diagnostiziert wurden, selten und weit entfernt. Die Ost-West-Finnland-Studie ist ein guter Schritt zur Beantwortung der brennenden Frage: Warum sterben Erwachsene mit Diabetes zu früh?