Wege der Metastasen von primären Organen zu den Ovarien

Abstract

Um die Metastasierungswege von den primären Organen zu den Ovarien zu untersuchen, haben wir die mikroskopischen Befunde von 18 ursprünglichen und 18 metastatischen Ovarialtumoren sorgfältig untersucht. Zusätzlich untersuchten wir die immunhistochemischen Befunde (Victoria-Blaufärbung für vaskuläre Invasion und D2-40-Expression für Lymphangioinvasion) der metastasierten Ovarialtumoren sorgfältig. Es gab 4 (57%) Fälle von ovarieller Lymphangioinvasion in den 7 Magenkarzinomen, aber es gab keine Fälle in den 6 kolorektalen Karzinomen (P < 0,05). Es gab 4 (67%) Fälle von ovarieller vaskulärer Invasion und einen (17%) Fall von Lebermetastasen bei den 6 kolorektalen Karzinomen, während es keine ovarielle vaskuläre Invasion (P < 0,05) oder keine Lebermetastasen bei den 7 Magenkarzinomen gab. Die Patientinnen mit metastasierenden Ovarialtumoren aus entfernten Organen, die zur gleichen Zeit wie die ursprünglichen Krebserkrankungen behandelt wurden, hatten eine signifikant schlechtere Prognose als die Patientinnen mit später behandelten Ovarialtumoren (P < 0,05). Die Rate der lymphatischen Metastasierung vom Magen zum Ovar war signifikant höher als vom Kolon zum Ovar. Zusätzlich stellten wir die Hypothese auf, dass die Rate der intravaskulären Metastasierung vom Kolorektum zum Ovar relativ höher war als vom Magen zum Ovar.

1. Einleitung

Tumore metastasieren aus vielen Organen in die Eierstöcke, einschließlich Magen, Dünndarm, Kolon, Rektum, Gallenblase, Appendix, Pankreas, Brust, Uterus, Eileiter und Peritoneum. Tumore aus dem Magen, dem Dickdarm und der Brust sind die 3 häufigsten Neoplasmen, die in den Eierstock metastasieren. Novak und Gray haben die folgenden Kriterien für Krukenberg-Tumore aufgestellt: (1) Krebs im Ovar, (2) das Vorhandensein von Muzin-produzierenden neoplastischen Siegelringzellen und (3) ovarielle stromale sarkomatoide Proliferation . Krukenberg-Tumore sind definiert als gastrointestinale Karzinome, die in den Eierstock metastasieren. In letzter Zeit wird der Begriff Krukenberg-Tumor weiter gefasst und allgemeiner verwendet, um jede metastatische Läsion des Ovars zu beschreiben. Metastatische Tumoren, mit Ausnahme von Krukenberg-Tumoren, zeigen die unterschiedlichsten pathologischen Befunde im Ovar . In jüngster Zeit wurden spezifische immunhistochemische Methoden erprobt, um den Ort des primären Neoplasmas zu identifizieren.

Viele Tumoren, die von primären Organen ausgehen, streuen auf verschiedenen Wegen in die Ovarien. Die direkte Ausbreitung ist einer der Wege für die Krebsinvasion in benachbarte Organe. Die Ausbreitung von weiter entfernten Orten erfolgt hauptsächlich über andere Wege, z. B. über Blutgefäße, Lymphgefäße und die Oberflächenimplantation von intra-abdominalen Krebsen. Es gibt viele verschiedene Ausbreitungswege von entfernten Ursprüngen, und manchmal sind diese Wege gemischt. Es wurde über mehrere Studien zu den Metastasierungswegen aus dem Magen berichtet. Es gibt jedoch nur wenige Berichte über die Metastasierungswege von anderen Organen zum Eierstock.

In dieser Studie untersuchten wir die Metastasierungswege von primären Organen zu den Ovarien, indem wir die mikroskopischen Befunde von ursprünglichen und metastasierten Ovarialtumoren sorgfältig untersuchten, die intra-abdominalen Befunde während der Operation untersuchten und klinisch auf positive oder negative Metastasierung zur Leber oder Lunge prüften. Zusätzlich wendeten wir immunhistochemische Methoden an, um eine vaskuläre oder lymphangische Invasion in das Ovar nachzuweisen. Außerdem verglichen wir die Prognose von metastasierten Ovarialtumoren, die gleichzeitig mit dem Primärtumor behandelt wurden, mit der Prognose von metastasierten Ovarialtumoren, die nach dem Primärtumor behandelt wurden.

2. Methoden

Echtzehn Patientinnen mit pathologisch bestätigtem metastasiertem Ovarialtumor, die zwischen 2000 und 2009 im Otsu Red Cross Hospital behandelt wurden, wurden überprüft. In diesem Zeitraum gab es 200 maligne Ovarialkarzinome und 18 (9,0 %) metastasierte Ovarialkarzinome. Die Ursprünge der 18 metastasierten Ovarialkarzinome waren 7 gastrische, 6 kolorektale (2 aufsteigende, 1 transversale, 1 sigmoide und 2 rektale), 2 Blinddärme, 1 Dünndarm, 1 Gallengang und 1 Uteruskorpus. Wir untersuchten pathologisch eine eventuelle Lymphknotenmetastasierung der Ursprungsorgane, eine Lymphangio- und Gefäßinvasion des Ovars und eine direkte Invasion in die Ovarien, um die Wege der Metastasierung in die Ovarien zu bestimmen. Außerdem untersuchten wir die peritoneale Dissemination während der ersten Operation und die Lungen- oder Lebermetastasierung mittels MRT und CT. Außerdem untersuchten wir die Prognose von Patientinnen mit metastasierten Ovarialtumoren und verglichen Ovarialtumoren, die gleichzeitig mit dem ursprünglichen Krebs behandelt wurden, mit Ovarialtumoren, die nach dem ursprünglichen Krebs behandelt wurden.

Um die vaskuläre oder lymphatische Invasion des Ovars zu untersuchen, verwendeten wir verschiedene Färbemethoden. Wir verwendeten die Victoria-Blaufärbung zur Untersuchung der vaskulären Invasion und die immunhistochemische Färbung für D2-40 für die Lymphangioinvasion. Positive Abschnitte für die Victoria-Blaufärbung zeigen elastische Fasern der Gefäße, und positive Abschnitte für D2-40 zeigen lymphatisches Endothel. Für die Victoria-Blaufärbung wurden die entparaffinierten Schnitte 1 Minute lang in 70%igen Alkohol getaucht, 30 Minuten lang mit Victoria-Blaulösung (Muto Pure Chemical Co., Ltd, Tokyo, Japan) gefärbt und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach diesen Prozeduren wurden die Objektträger mit einer Routine-Hämatoxylin- und Eosin-Methode gefärbt. Für die immunhistochemische Untersuchung auf D2-40 führten wir die Avidin-Biotin-Peroxidase-Komplex-Methode mit einem Vectastain Elite ABC-Kit (Vector, Burlingame, CA) gemäß den Anweisungen des Herstellers durch. Die Schnitte wurden deparaffiniert und in einem 10 mM Citratpuffer für 3 min in der Mikrowelle gekocht. Die Schnitte wurden gegen unspezifische Bindungen geblockt und dann über Nacht mit einem Maus-Anti-D2-40-mAb (monoklonales Antipodoplanin-IgG, Klon D2-40, Nichirei Bioscience INC, Tokio, Japan) bei 4 °C inkubiert. Die Schnitte wurden dann mit einem biotinylierten Pferde-Antimaus-Immunglobulin (Ig) G behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit einem Avidin-Biotin-Peroxidase-Komplex, und wurden schließlich mit Diaminobenzidin und 0,15 % Wasserstoffperoxidase gefärbt. Die Gegenfärbung erfolgte mit Mayer’schem Hämatoxylin.

Statistische Analysen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test, dem Fisher’s 2-tailed exact test und dem Student’s t test zu Lymphinvasion, vaskulärer Invasion, Lebermetastasierung, pathologischer direkter Invasion, Lateralität und Prognose durchgeführt.

3. Ergebnisse

Echtzehn Fälle von malignen Tumoren mit Metastasierung zum Ovar wurden identifiziert. Das Durchschnittsalter dieser Patienten betrug 58 Jahre. Die primären Tumorlokalisationen waren 7 Magenkarzinome, 6 Kolonkarzinome (2 Colon ascendens, 1 Colon transversum, 1 Colon sigmoideum und 2 Rektumkarzinome), 2 Blinddarmkarzinome, 1 Dünndarmkarzinom, 1 Gallengangkarzinom und 1 Gebärmutter-Endometriumkarzinom (Tabelle 1).

Wir fanden 7 metastasierende Ovarialtumoren, die von Magenkarzinomen stammten. Das Durchschnittsalter dieser Patientinnen betrug 53 Jahre. Fünf (71 %) der 7 Magenkarzinome hatten regionale Lymphknotenmetastasen (Tabelle 2). Immunhistochemisch hatten 4 Fälle (57%) eine ovarielle Lymphknoteninvasion (Abbildung 1), und keiner (0%) hatte eine ovarielle Gefäßinvasion. Zwei (29 %) der 7 Magenkarzinome hatten eine peritoneale Dissemination. Es gab jedoch keine Fälle von Leber- oder Lungenmetastasen. Im Hinblick auf die Lateralität des metastasierten Ovarialtumors waren 4 (57%) von 7 bilateral. Vier (57%) der 7 wurden zur gleichen Zeit wie die ursprünglichen Tumoren behandelt, und 3 (43%) wurden später behandelt. Alle Patienten starben innerhalb von 1-7 Jahren nach der Behandlung.

Wir fanden 6 metastasierende Ovarialtumore, die von kolorektalen Karzinomen abstammen. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 64 Jahre. Fünf (83 %) der 6 kolorektalen Karzinome hatten regionale Lymphknotenmetastasen (Tabelle 3). Immunhistochemisch hatte keiner eine Lymphknoteninvasion, aber 4 (67%) hatten eine vaskuläre Invasion in das Ovar (Abbildung 2). Außerdem fanden wir bei einem Patienten eine Lebermetastase, was bei den Magenkrebsfällen nicht der Fall war. Es gab 2 (33%) Fälle mit direkter Invasion. Sie stammten aus dem Colon sigmoideum und dem Rektum, die in der Nähe der Ovarien liegen.

Bei den anderen 5 metastatischen Ovarialtumoren, die von nicht-genitalen (1 Gallengang, 2 Blinddarm, 1 Dünndarm) und genitalen Organen (1 Gebärmutterkörper) stammen, lag das Durchschnittsalter dieser Patienten bei 59 Jahren. Keiner dieser 5 Fälle hatte eine ovarielle Lymphangioinvasion oder vaskuläre Invasion (Tabelle 3). Allerdings hatten 4 (80%) der 5 Fälle peritoneale Disseminierungen. In 2 (40%) dieser 5 Fälle fanden wir eine direkte pathologische Invasion in die Ovarien. Dies entsprach in etwa dem Wert der Invasion zu den kolorektalen Karzinomen (33%). Eine direkte Invasion wurde bei den Ovarialtumoren aus dem Dünndarm und dem Uteruskorpus gefunden, die alle in der Nähe der Ovarien lagen. Da alle diese Organe bis auf den Gallengang benachbart waren, wurden alle Fälle bis auf den Gallengang-Fall gleichzeitig mit den Ovarialtumoren behandelt.

Bei den 7 Magenkarzinomen gab es 4 (57%) Fälle von ovarieller Lymphangioinvasion, aber bei den 6 kolorektalen Karzinomen gab es keinen solchen Fall (0%) (Tabelle 3). Es gab keine (0%) Fälle von ovarieller vaskulärer Invasion und keine Fälle von Lebermetastasen bei den 7 Magenkarzinomen. Auf der anderen Seite gab es 4 (67%) Fälle von ovarieller vaskulärer Invasion und einen (17%) Fall von Lebermetastasen bei den 6 kolorektalen Karzinomen. Es gab signifikante Unterschiede zwischen ihnen (). Wir stellten die Hypothese auf, dass es bei den kolorektalen Karzinomen eine relativ höhere Rate an vaskulärer Metastasierung gab als bei den Magenkarzinomen.

Die direkte pathologische Invasion in das Ovar wurde mit hoher Häufigkeit bei den primären Karzinomen mit Lage in der Nähe der Ovarien beobachtet (in der Nähe der Ovarien versus entfernt von den Varizen; 57% versus 0%, ) (Tabelle 3). Hinsichtlich der Lateralität der Metastasierung in den Eierstock gab es jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen den Primärkarzinomen mit Lage in der Nähe der Eierstöcke und den von den Eierstöcken entfernten Primärkarzinomen (57 % versus 45 %).

Siebzehn (94 %) der 18 Patienten waren trotz intensiver Behandlung bereits verstorben. Da alle Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium behandelt wurden, hatten sie eine schlechte Prognose. Wir untersuchten die Prognosen derjenigen Patientinnen, bei denen wir die metastasierten Ovarialtumoren gleichzeitig mit der Behandlung der ursprünglichen Krebserkrankungen oder später behandelten und bei denen die primären Krebserkrankungen in der Nähe der Eierstöcke oder entfernt von den Eierstöcken lagen (Tabelle 3). Patientinnen mit metastasierten Ovarialtumoren, die aus entfernten Organen stammten und zur gleichen Zeit wie die ursprünglichen Krebserkrankungen behandelt wurden, hatten eine signifikant schlechtere Prognose als Patientinnen mit später behandelten Ovarialtumoren (Zeit von der Primärbehandlung bis zum Tod: 1,60 Jahre versus 3,17 Jahre, ).

4. Diskussion

Tumore können sich auf verschiedenen Wegen zum Ovar ausbreiten, wie z. B. direkte Ausbreitung, transkoelomische Dissemination, hämatogene Ausbreitung und lymphatische Ausbreitung. Es gibt jedoch viele Fälle mit gemischten Metastasierungswegen, da die ursprünglichen Tumore in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt werden. Es ist sehr schwierig, den spezifischen Weg der Tumorausbreitung zu bestimmen. Es ist jedoch möglich, anhand detaillierter klinisch-pathologischer Untersuchungen Trends in den Ausbreitungswegen der einzelnen Primärkarzinome in den Eierstock vorzuschlagen.

In unserer Studie war die Rate der lymphatischen Metastasierung vom Magen zum Ovar signifikant höher als vom Kolon zum Ovar. Der Grund dafür könnte in der Anatomie der Lymphgefäße liegen. Die urogenitalen Lymphgefäßbahnen münden über die Lumbalstämme in die Receptaculum chili, die sich mit den Darmstämmen verbinden. Die Darmstämme verbinden sich über die Zöliakalknoten mit den Magenknoten, den Leberknoten, den Pankreatikolinealknoten und den Mesenterialknoten (Mesenterialknoten superior und Mesokolikalknoten). Da die Strecke vom Receptaculum chili zu den Magenknoten kürzer ist als zu den Mesenterialknoten, metastasieren Magenkrebszellen leicht über das Receptaculum chili zu den urogenitalen Lymphgefäßstämmen, die die Ovarien versorgen. Al-Agha und Nicastri schlugen ebenfalls vor, dass die lymphatische Ausbreitung der wahrscheinlichste Weg der Metastasierung von Magenkrebs zu den Eierstöcken ist. Ihre Meinung unterstützt unsere Hypothese.

In unserer Studie war die Rate der vaskulären Metastasierung vom Kolorektum zum Ovar signifikant höher als vom Magen zum Ovar (mittels immunhistochemischer Methoden). Darüber hinaus hatte man bei den kolorektalen Karzinomen eine Lebermetastasierung. Wir vermuten, dass der Grund dafür darin liegt, dass die Anzahl, die Fläche und das Volumen der Gefäße im Dickdarm größer sind als die des Magens. Moore et al. berichteten, dass der Weg der Metastasierung vom Dickdarm zum Eierstock vermutlich über hämatogene Wege erfolgt, da die Lateralität der Metastasierung zum Eierstock bei Dickdarmkrebsen nicht mit der Seite der Primärläsion übereinstimmte .

Diejenigen Karzinome, die von Primärtumoren mit Standort in der Nähe der Eierstöcke ausgingen, waren wahrscheinlicher, dass sie direkt in die Eierstöcke eindrangen als Karzinome, die von entfernten Organen ausgingen (). Alle diese Organe und die Eierstöcke sind intrapelvines Gewebe und somit durch das Peritoneum miteinander verbunden. Allerdings dringen die primären Karzinome, die in der Nähe der Eierstöcke liegen, nicht immer auf der gleichen Seite in den Eierstock ein. Es gab in dieser Studie keinen signifikanten Unterschied in der metastatischen Lateralität zum Eierstock zwischen primären Krebsarten mit Lage in der Nähe der Eierstöcke und entfernten primären Krebsarten von den Eierstöcken. Wenn die primären Karzinome mit Lage in der Nähe der Eierstöcke in der Mitte des Beckens oder im Blinddarm vorhanden sind, dann werden die Karzinome wahrscheinlich in beide Eierstöcke eindringen.

Das Fehlen einer Resterkrankung nach der Behandlung und eine begrenzte Krankheitsausdehnung sind günstige prognostische Faktoren für metastasierende Ovarialtumoren . Die Menge des Resttumors nach der primären Operation ist wahrscheinlich ein prognostischer Faktor . Die Prognosen von Patientinnen mit metastasierten Ovarialtumoren sind in der Regel schlecht, da die primären Tumoren in einem fortgeschrittenen Stadium gefunden werden. Wir untersuchten daher die Unterschiede in der Prognose zwischen Zeit und Raum. Diejenigen Patientinnen mit metastasierten Ovarialtumoren, die aus entfernten Organen stammten und zur gleichen Zeit wie die Primärkarzinome behandelt wurden, hatten eine signifikant schlechtere Prognose als Patientinnen mit später behandelten Ovarialtumoren (Zeit von der Primärbehandlung bis zum Tod: 1,60 Jahre versus 3,17 Jahre, ). Das bedeutet, dass die erstgenannten Patientinnen zum Zeitpunkt der ersten chirurgischen Behandlung Fernmetastasen hatten, während die letztgenannten Patientinnen zum Zeitpunkt ihrer primären Operation keine Fernmetastasen aufwiesen. Kurz gesagt, die Patienten mit Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Erstoperation hatten eine schlechtere Prognose als die Patienten ohne Fernmetastasen.

5. Schlussfolgerung

Die Rate der lymphatischen Metastasierung vom Magen zum Ovar war signifikant höher als vom Kolon zum Ovar. Zusätzlich stellten wir die Hypothese auf, dass die Rate der intravaskulären Metastasierung vom Kolorektum zum Ovar relativ höher war als vom Magen zum Ovar.

Interessenkonflikt

Die Autoren berichteten keinen potentiellen Interessenkonflikt.