Efectos secundarios, advertencias e interacciones de Depakote (ácido valproico)
¿Qué medicamentos interactúan con Depakote (ácido valproico)?
Efectos de los medicamentos coadministrados sobre el aclaramiento del valproato
Los medicamentos que afectan al nivel de expresión de las enzimas hepáticas, en particular los que elevan los niveles de las glucuronosiltransferasas (como el ritonavir), pueden aumentar el aclaramiento del valproato. Por ejemplo, la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital (o la primidona) pueden duplicar el aclaramiento del valproato. Así, los pacientes en monoterapia tendrán generalmente vidas medias más largas y concentraciones más altas que los pacientes que reciben politerapia con fármacos antiepilépticos.
En cambio, los fármacos que son inhibidores de las isozimas del citocromo P450, p. ej, antidepresivos, puede esperarse que tengan poco efecto sobre el aclaramiento de valproato porque la oxidación mediada por el citocromo P450 microsomal es una vía metabólica secundaria relativamente menor en comparación con la glucuronidación y la beta-oxidación.
Debido a estos cambios en el aclaramiento de valproato, la monitorización de las concentraciones de valproato y de los fármacos concomitantes debe incrementarse siempre que se introduzcan o se retiren fármacos inductores de enzimas.
La siguiente lista proporciona información sobre el potencial de una influencia de varios medicamentos comúnmente prescritos en la farmacocinética de valproato. La lista no es exhaustiva ni podría serlo, ya que continuamente se notifican nuevas interacciones.
Fármacos para los que se ha observado una interacción potencialmente importante
Aspirina
Un estudio que incluyó la coadministración de aspirina a dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato a pacientes pediátricos (n=6) reveló una disminución de la unión a proteínas y una inhibición del metabolismo del valproato. La fracción libre de valproato se multiplicó por 4 en presencia de aspirina en comparación con el valproato solo. La vía de β-oxidación compuesta por el ácido 2-E-valproico, el ácido 3-OH-valproico y el ácido 3-ceto-valproico se redujo del 25% del total de metabolitos excretados con el valproato solo al 8,3% en presencia de aspirina. Debe tenerse precaución si se van a coadministrar valproato y aspirina.
Antibióticos carbapenémicos
Se ha notificado una reducción clínicamente significativa de la concentración sérica de ácido valproico en pacientes que reciben antibióticos carbapenémicos (por ejemplo, ertapenem, imipenem, meropenem; esta no es una lista completa) y puede dar lugar a la pérdida del control de las convulsiones. El mecanismo de esta interacción no se conoce bien. Las concentraciones séricas de ácido valpróico deben controlarse con frecuencia después de iniciar el tratamiento con carbapenem. Se debe considerar un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivo alternativo si las concentraciones séricas de ácido valproico descienden significativamente o se deteriora el control de las convulsiones.
Anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos
Los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos pueden aumentar el aclaramiento de valproato, lo que puede dar lugar a una disminución de la concentración de valproato y a un aumento potencial de la frecuencia de las convulsiones. Los prescriptores deben controlar las concentraciones séricas de valproato y la respuesta clínica cuando se añadan o suspendan productos que contengan estrógenos.
Un estudio que incluyó la administración conjunta de 1.200 mg/día de felbamato con valproato a pacientes con epilepsia (n=10) reveló un aumento de la concentración máxima media de valproato en un 35% (de 86 a 115 mcg/mL) en comparación con el valproato solo. El aumento de la dosis de felbamato a 2.400 mg/día incrementó la concentración máxima media de valproato a 133 mcg/mL (otro aumento del 16%). Puede ser necesaria una disminución de la dosis de valproato cuando se inicie el tratamiento con felbamato.
Rifampicina
Un estudio que incluyó la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después de 5 noches de dosificación diaria con rifampicina (600 mg) reveló un aumento del 40% en el aclaramiento oral de valproato. Puede ser necesario ajustar la dosis de valproato cuando se coadministra con rifampicina.
Fármacos con los que no se ha observado ninguna interacción o una interacción probablemente no importante desde el punto de vista clínico
Antácidos
Un estudio que incluyó la coadministración de valproato 500 mg con antiácidos administrados habitualmente (Maalox, Trisogel y Titralac – dosis de 160 mEq) no reveló ningún efecto sobre el grado de absorción de valproato.
Clorpromazina
Un estudio que incluía la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg BID) reveló un aumento del 15% en los niveles plasmáticos mínimos de valproato.
Haloperidol
Un estudio que incluyó la administración de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg BID) no reveló cambios significativos en los niveles plasmáticos totales de valproato.
Cimetidina y ranitidina
La cimetidina y la ranitidina no afectan al aclaramiento del valproato.
Efectos del valproato sobre otros medicamentos
Se ha descubierto que el valproato es un inhibidor débil de algunas isozimas P450, epóxido hidrasa y glucuronosiltransferasas.
La siguiente lista proporciona información sobre la posible influencia de la coadministración de valproato sobre la farmacocinética o farmacodinámica de varios medicamentos prescritos habitualmente. La lista no es exhaustiva, ya que continuamente se notifican nuevas interacciones.
Fármacos para los que se ha observado una interacción potencialmente importante con el valproato
Amitriptilina/Nortriptilina
La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (10 hombres y 5 mujeres) que recibieron valproato (500 mg BID) dio lugar a una disminución del 21% en el aclaramiento plasmático de amitriptilina y a una disminución del 34% en el aclaramiento neto de nortriptilina. Se han recibido raros informes post-comercialización del uso concurrente de valproato y amitriptilina que resultan en un aumento del nivel de amitriptilina. El uso simultáneo de valproato y amitriptilina rara vez se ha asociado con toxicidad. Debe considerarse la monitorización de los niveles de amitriptilina en los pacientes que toman valproato concomitantemente con amitriptilina. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de amitriptilina/nortriptilina en presencia de valproato.
Carbamazepina/Carbamazepina-10,11-Epóxido
Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron un 17% mientras que los de carbamazepina-10,11epóxido (CBZ-E) aumentaron un 45% tras la administración conjunta de valproato y CBZ a pacientes epilépticos.
Clonazepam
El uso concomitante de valproato y clonazepam puede inducir el estado de ausencia en pacientes con antecedentes de crisis de tipo ausencia.
Diazepam
El valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La coadministración de valproato (1.500 mg diarios) aumentó la fracción libre de diazepam (10 mg) en un 90% en voluntarios sanos (n=6). El aclaramiento plasmático y el volumen de distribución del diazepam libre se redujeron en un 25% y un 20%, respectivamente, en presencia de valproato. La semivida de eliminación de diazepam permaneció inalterada tras la adición de valproato.
Etosuximida
El valproato inhibe el metabolismo de la etosuximida. La administración de una dosis única de etosuximida de 500 mg con valproato (800 a 1.600 mg/día) a voluntarios sanos (n=6) se acompañó de un aumento del 25% de la semivida de eliminación de la etosuximida y de una disminución del 15% de su aclaramiento total en comparación con la etosuximida sola. Los pacientes que reciben valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivantes, deben ser monitorizados para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambos fármacos.
Lamotrigina
En un estudio en estado estacionario en el que participaron 10 voluntarios sanos, la semivida de eliminación de lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas con la coadministración de valproato (un aumento del 165%). La dosis de lamotrigina debe reducirse cuando se coadministra con valproato. Se han notificado reacciones cutáneas graves (como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica) con la administración concomitante de lamotrigina y valproato. Consulte el prospecto de lamotrigina para obtener detalles sobre la dosificación de lamotrigina con la administración concomitante de valproato.
Fenobarbital
Se ha comprobado que el valproato inhibe el metabolismo del fenobarbital. La coadministración de valproato (250 mg BID durante 14 días) con fenobarbital a sujetos normales (n=6) produjo un aumento del 50% en la vida media y una disminución del 30% en el aclaramiento plasmático de fenobarbital (60 mg de dosis única). La fracción de la dosis de fenobarbital excretada sin cambios aumentó en un 50% en presencia de valproato.
Hay evidencia de depresión grave del SNC, con o sin elevaciones significativas de las concentraciones séricas de barbitúricos o valproato. Todos los pacientes que reciban una terapia concomitante con barbitúricos deben ser vigilados estrechamente para detectar toxicidad neurológica. Se deben obtener las concentraciones séricas de barbitúricos, si es posible, y disminuir la dosis de barbitúricos, si es apropiado.
La primidona, que se metaboliza en un barbitúrico, puede estar implicada en una interacción similar con el valproato.
Fenitoína
El valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La coadministración de valproato (400 mg TID) con fenitoína (250 mg) en voluntarios normales (n=7) se asoció con un aumento del 60% de la fracción libre de fenitoína. El aclaramiento plasmático total y el volumen aparente de distribución de la fenitoína aumentaron un 30% en presencia del valproato. Tanto el aclaramiento como el volumen aparente de distribución de la fenitoína libre se redujeron en un 25%.
En pacientes con epilepsia, se han notificado casos de convulsiones intercurrentes con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína debe ajustarse según lo requiera la situación clínica.
Propofol
El uso concomitante de valproato y propofol puede conducir a un aumento de los niveles de propofol en sangre. Reducir la dosis de propofol cuando se coadministre con valproato. Vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de aumento de la sedación o depresión cardiorrespiratoria.
Rufinamida
En base a un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento de rufinamida fue disminuido por el valproato. Las concentraciones de rufinamida aumentaron entre un 16% y un 70%, dependiendo de la concentración de valproato (los mayores aumentos se observaron en pacientes pediátricos con dosis o concentraciones altas de valproato). Los pacientes estabilizados con rufinamida antes de que se les prescriba valproato deben iniciar el tratamiento con valproato a una dosis baja, y ajustarse a una dosis clínicamente eficaz. Del mismo modo, los pacientes que reciben valproato deben comenzar con una dosis de rufinamida inferior a 10 mg/kg al día (pacientes pediátricos) o 400 mg al día (adultos).
Tolbutamida
A partir de experimentos in vitro, la fracción no unida de tolbutamida aumentó del 20% al 50% cuando se añadió a muestras de plasma tomadas de pacientes tratados con valproato. Se desconoce la relevancia clínica de este desplazamiento.
Warfarina
En un estudio in vitro, el valproato aumentó la fracción no unida de la warfarina hasta un 32,6%. Se desconoce la relevancia terapéutica de este hecho; sin embargo, deben controlarse las pruebas de coagulación si se instituye un tratamiento con valproato en pacientes que toman anticoagulantes.
En seis pacientes seropositivos para el VIH, el aclaramiento de zidovudina (100 mg q8h) se redujo en un 38% tras la administración de valproato (250 ó 500 mg q8h); la vida media de zidovudina no se vio afectada.
Fármacos con los que no se ha observado ninguna interacción o una interacción probablemente no importante desde el punto de vista clínico
Acetaminofén
El valproato no tuvo ningún efecto sobre ninguno de los parámetros farmacocinéticos del acetaminofén cuando se administró simultáneamente a tres pacientes epilépticos.
Clozapina
En pacientes psicóticos (n=11), no se observó ninguna interacción cuando se coadministró valproato con clozapina.
Litio
La coadministración de valproato (500 mg BID) y carbonato de litio (300 mg TID) a voluntarios varones normales (n=16) no tuvo ningún efecto sobre la cinética en estado estacionario del litio.
Lorazepam
La administración concomitante de valproato (500 mg BID) y lorazepam (1 mg BID) en voluntarios varones normales (n=9) se acompañó de una disminución del 17% en el aclaramiento plasmático de lorazepam.
Olanzapina
No es necesario ajustar la dosis de olanzapina cuando ésta se administra concomitantemente con valproato. La administración conjunta de valproato (500 mg BID) y olanzapina (5 mg) a adultos sanos (n=10) causó una reducción del 15% en la Cmáx y del 35% en el AUC de olanzapina.
Esteroides anticonceptivos orales
La administración de una dosis única de etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) a 6 mujeres en tratamiento con valproato (200 mg BID) durante 2 meses no reveló ninguna interacción farmacocinética.
Topiramato
La administración concomitante de valproato y topiramato se ha asociado con hiperamonemia con y sin encefalopatía. La administración concomitante de topiramato con valproato también se ha asociado con hipotermia en pacientes que han tolerado cualquiera de los dos fármacos por separado. Puede ser prudente examinar los niveles de amoníaco en sangre en pacientes en los que se ha notificado la aparición de hipotermia.