デパコテ（バルプロ酸）の副作用、警告、薬物相互作用
デパコテ（バルプロ酸）と相互作用する薬剤は？
バルプロ酸のクリアランスに及ぼす併用薬の影響
肝酵素の発現レベルに影響を与える薬剤、特にグルクロン酸転移酵素のレベルを上昇させる薬剤（リトナビルなど）は、バルプロ酸のクリアランスを増加させる可能性があります。 例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール（またはプリミドン）はバルプロエートのクリアランスを2倍にします。
対照的に、チトクロームP450アイソザイムの阻害剤である薬剤、例えば抗うつ剤は、バルプロ酸のクリアランスを2倍にすることができます。
また、チトクロームP450のミクロソームを介した酸化は、グルクロン酸やβ酸化に比べて比較的小さい二次代謝経路であるため、抗うつ剤などのチトクロームP450アイソザイムを阻害する薬剤は、バルプロ酸のクリアランスにほとんど影響を与えないと考えられる。
バルプロ酸のクリアランスにはこのような変化があるため、酵素誘導薬の導入・中止時には、バルプロ酸および併用薬の濃度のモニタリングを強化する必要があります。
以下のリストは、一般的に処方されるいくつかの薬剤がバルプロ酸の薬物動態に影響を与える可能性についての情報です。
重要な相互作用が認められた薬物
アスピリン
小児患者（n=6）に解熱剤としてアスピリン（11～16mg/kg）をバルプロエートと併用した試験では、バルプロエートの蛋白結合の減少と代謝の阻害が認められた。 バルプロ酸の遊離率は、アスピリン存在下ではバルプロ酸単独に比べて4倍に増加した。 2-E-バルプロ酸、3-OHバルプロ酸、3-ケトバルプロ酸からなるβ酸化経路は、バルプロエート単独で排泄される全代謝物の25％から、アスピリン存在下では8.3％に減少した。
カルバペネム系抗生物質
カルバペネム系抗生物質（エルタペネム、イミペネム、メロペネムなど）の投与を受けている患者では、臨床的に有意な血清バルプロ酸濃度の低下が報告されており、その結果、発作の制御ができなくなる可能性があります。 この相互作用のメカニズムはよくわかっていません。 カルバペネム療法を開始した後は、血清バルプロ酸濃度を頻繁にモニターする必要があります。
エストロゲン含有ホルモン避妊薬
エストロゲン含有ホルモン避妊薬は、バルプロ酸のクリアランスを増加させる可能性があり、その結果、バルプロ酸の濃度が低下し、発作の頻度が増加する可能性があります。
フェルバマート
てんかん患者（n=10）に1,200mg/日のフェルバマートをバルプロエートと併用した研究では、バルプロエートのピーク濃度の平均値がバルプロエート単独に比べて35％（86から115mcg/mL）増加しました。 また、フェルバマートの投与量を2,400mg/日に増やすと、平均バルプロ酸ピーク濃度は133mcg/mLに増加した（さらに16％増加）。
リファンピン
リファンピン（600mg）を5日間連日投与した後、36時間後にバルプロ酸（7mg/kg）を単回投与した試験では、バルプロ酸の経口クリアランスが40％増加したことが明らかになった。 バルプロ酸塩をリファンピンと併用する場合には、バルプロ酸塩の投与量の調整が必要な場合があります。
相互作用がない、または臨床的に重要でないと思われる相互作用が観察された薬剤
制酸剤
バルプロ酸塩500mgと一般的に投与されている制酸剤（Maalox、Trisogel、Titralac-160mEq用量）を併用した試験では、バルプロ酸塩の吸収範囲に影響は見られなかったとのことです。
クロルプロマジン
すでにバルプロエートを投与されている統合失調症患者（200mg BID）にクロルプロマジンを100～300mg/日投与した試験では、バルプロエートの血漿中トラフ濃度が15％上昇した。
ハロペリドール
バルプロエートを既に投与されている統合失調症患者にハロペリドールを6～10mg/日（200mg BID）投与した試験では、バルプロエートの血漿中トラフ濃度に有意な変化は認められなかった。
シメチジン・ラニチジン
シメチジンとラニチジンはバルプロエートのクリアランスに影響を与えない。
Effects Of Valproate On Other Drugs
バルプロエートは、いくつかのP450アイソザイム、エポキシドヒダーゼ、グルクロノシルトランスフェラーゼの弱い阻害剤であることがわかっています。
以下のリストは、バルプロエートの共同投与がいくつかの一般的に処方される薬剤の薬物動態または薬力学に影響を与える可能性についての情報です。 新しい相互作用が継続的に報告されているため、このリストは完全なものではありません。
重要なバルプロ酸塩の相互作用が観察された薬物
アミトリプチリン/ノルトリプチリン
正常なボランティア15名（男性10名、女性5名）にアミトリプチリン50mgを単回経口投与した。 バルプロエート（500mg BID）を投与された健常人ボランティア15名（男性10名、女性5名）にアミトリプチリン50mgを単回経口投与したところ、アミトリプチリンの血漿クリアランスが21％減少し、ノルトリプチリンの正味クリアランスが34％減少した。 バルプロ酸塩とアミトリプチリンの併用により、アミトリプチリンの濃度が上昇したという市販後の報告がまれにあります。 バルプロ酸塩とアミトリプチリンの同時使用による毒性はほとんど認められていません。 バルプロ酸塩とアミトリプチリンを併用している患者では、アミトリプチリン濃度のモニタリングを考慮する必要があります。
Carbamazepine/Carbamazepine-10,11-Epoxide
てんかん患者にバルプロエートとCBZを併用した場合、カルバマゼピン（CBZ）の血清中濃度は17％低下し、カルバマゼピン-10,11epoxide（CBZ-E）の血清中濃度は45％上昇したと報告されています。
クロナゼパム
バルプロ酸塩とクロナゼパムの併用により、欠神型発作の既往歴のある患者では欠神状態が誘発される可能性があります。
ジアゼパム
バルプロ酸塩はジアゼパムの血漿アルブミン結合部位を置換し、その代謝を阻害します。 健康なボランティア（n=6）において、バルプロ酸塩（1,500mg/日）の併用により、ジアゼパム（10mg）の遊離分画が90％増加した。 バルプロ酸共存下でのジアゼパムの血漿中クリアランスは25％、分布容積は20％減少した。
エトスクシミド
バルプロ酸はエトスクシミドの代謝を阻害する。 健康なボランティア（n=6）にエトスクシミド500mgの単回投与にバルプロ酸を併用（800～1,600mg/日）したところ、エトスクシミドの排泄半減期はエトスクシミド単独に比べて25％延長し、総クリアランスは15％減少した。 バルプロ酸塩とエトスクシミドを併用している患者、特に他の抗痙攣薬と併用している患者は、両薬剤の血清濃度の変化に注意する必要があります。
ラモトリギン
健康なボランティア10名を対象とした定常試験において、バルプロ酸塩の併用により、ラモトリギンの排泄半減期は26時間から70時間に増加しました（165％の増加）。 バルプロ酸と併用する場合は、ラモトリギンの用量を減らす必要があります。 重篤な皮膚反応（Stevens-Johnson症候群、中毒性表皮壊死症など）がラモトリギンとバルプロエートの併用投与で報告されています。
Phenobarbital
バルプロ酸はフェノバルビタールの代謝を阻害することがわかっています。 健常者（n=6）にバルプロ酸塩（250mg BID、14日間）とフェノバルビタールを併用したところ、フェノバルビタール（60mg単回投与）の半減期が50％延長し、血漿クリアランスが30％減少した。 バルプロ酸存在下では、フェノバルビタールの未変化体排泄率が50％増加した。
バルビツール酸またはバルプロ酸の血清濃度の有意な上昇の有無にかかわらず、重度の中枢神経系抑制の証拠がある。
バルビツール酸塩やバルプロ酸塩の血中濃度の上昇の有無にかかわらず、重篤な中枢神経系の抑制効果が認められています。
バルビツール酸塩に代謝されるプリミドンもバルプロ酸塩と同様の相互作用に関与している可能性があります。
フェニトイン
バルプロ酸塩はフェニトインの血漿アルブミン結合部位を置換し、その肝代謝を阻害します。 健常人ボランティア（n=7）にバルプロ酸塩（400mg TID）とフェニトイン（250mg）を併用したところ、フェニトインの遊離率が60％増加したという。 バルプロ酸の存在により，フェニトインの総血漿中クリアランスおよび見かけの分布容積は30％増加した。
てんかん患者において、バルプロ酸塩とフェニトインの併用により、ブレイクスルー発作が発生したとの報告がある。
プロポフォール
バルプロ酸塩とプロポフォールの併用により、プロポフォールの血中濃度が上昇する可能性があります。 バルプロ酸塩と併用する場合は、プロポフォールの投与量を減らしてください。
ルフィナミド
集団薬物動態解析によると、ルフィナミドのクリアランスはバルプロエートによって減少しました。 ルフィナミドの濃度はバルプロ酸の濃度に依存して<16%～70%増加しました（バルプロ酸の用量または濃度が高い小児患者でより大きな増加が見られました）。 バルプロエートを処方される前にルフィナミドで安定している患者は、バルプロエート治療を低用量で開始し、臨床的に有効な用量まで漸増する必要があります。
トルブタミド
in vitroの実験では、バルプロエートを投与された患者の血漿サンプルにトルブタミドを添加すると、トルブタミドの非結合率が20％から50％に増加しました。
ワルファリン
in vitroの実験では、バルプロ酸はワルファリンの未結合率を最大32.6%増加させました。
ジドブジン
HIV陽性の6人の患者において、ジドブジン（100mg/q8h）のクリアランスはバルプロ酸（250または500mg/q8h）の投与により38％減少したが、ジドブジンの半減期には影響がなかった。
相互作用がない、または臨床的に重要でないと思われる相互作用が観察された薬物
アセトアミノフェン
3人のてんかん患者にアセトアミノフェンを同時投与したとき、バルプロ酸塩はアセトアミノフェンの薬物動態パラメータのいずれにも影響を与えなかった。
クロザピン
精神病患者（n=11）にバルプロ酸塩とクロザピンを同時投与したとき、相互作用は認められなかった。
リチウム
健常男性ボランティア（n=16）にバルプロ酸塩（500mg BID）と炭酸リチウム（300mg TID）を同時投与したとき、リチウムの定常動態に影響を与えなかった。
ロラゼパム
正常な男性ボランティア（n=9）にバルプロ酸塩（500mg BID）とロラゼパム（1mg BID）を併用投与したところ、ロラゼパムの血漿クリアランスが17％減少した。
オランザピン
オランザピンをバルプロ酸塩と併用投与する場合、オランザピンの用量調整は必要ない。 健康成人（n=10）にバルプロ酸塩（500mg BID）とオランザピン（5mg）を併用したところ、オランザピンのCmaxが15％低下し、AUCが35％低下したとの報告があります。
経口避妊薬（ステロイド）
バルプロ酸（200mg BID）を2ヵ月間投与している女性6名にエチニルエストラジオール（50mcg）／レボノルゲストレル（250mcg）を単回投与したところ、薬物動態学的な相互作用は認められませんでした。
トピラマート
バルプロ酸塩とトピラマートの併用により、脳症を伴う場合と伴わない場合の高アンモニア血症が認められました。 また、バルプロエートとトピラマートの併用により、バルプロエートの単独投与に耐えられる患者でも低体温症になることがあります。 低体温症の発症が報告されている患者では、血中アンモニア濃度を調べることが賢明かもしれません
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