Proyecto Educativo de Farmacología
Fármacos que afectan a la síntesis, el almacenamiento o la liberación de acetilcolina
La síntesis de acetilcolina depende de la captación de su precursor inmediato, la colina, que luego se metaboliza en acetilcolina a través de un único paso catalizado por la colina acetiltransferasa (CAT). El hemicolinio compite con la colina por el transportador de colina, lo que provoca la inhibición de la síntesis de acetilcolina. Una vez sintetizada, la acetilcolina se absorbe mediante un mecanismo específico de transporte activo y se almacena en las vesículas sinápticas. Este transporte es inhibido por el vesamicol. Tanto el hemicolinio como el vesamicol conducen a un agotamiento de los niveles de acetilcolina dentro de la terminal nerviosa y, aunque no son útiles como terapéuticos, se han utilizado como herramientas experimentales para estudiar las funciones fisiológicas de los nervios colinérgicos.
La liberación exocitótica de acetilcolina es desencadenada por un potencial de acción que llega a la terminal nerviosa y que provoca una afluencia de Ca2+. Esta liberación es inhibida por las neurotoxinas, la toxina botulínica y la β-bungarotoxina. La toxina botulínica actúa inhibiendo el acoplamiento de la vesícula sináptica con la membrana de la terminal nerviosa y, por tanto, interfiere en la liberación de acetilcolina de todos los nervios colinérgicos. Se puede conseguir cierta selectividad administrando mediante una inyección local en el lugar de acción requerido. Las inyecciones de toxina botulínica (Botox) causan efectos localizados, incluyendo la parálisis muscular para reducir las arrugas y la disminución de la sudoración en condiciones como la hiperhidrosis.
Fármacos que afectan a la terminación de la acción de la acetilcolina
La acción de la acetilcolina se termina rápidamente debido a su metabolismo por las enzimas acetilcolinesterasas (AChE) presentes dentro de los neuroefectores colinérgicos y las uniones sinápticas. La AChE también está presente en las terminales nerviosas colinérgicas y una enzima relacionada, la butirilcolinesterasa (BuChE, o pseudocolinesterasa) se encuentra en el plasma. Mientras que la AChE es bastante específica para la acetilcolina, la BuChE tiene una especificidad de sustrato más amplia y está implicada en el metabolismo de algunos fármacos, como el suxametonio. Las variantes genéticas de la BuChE, asociadas a una menor actividad enzimática, se asocian a aumentos clínicamente relevantes de la duración de la actividad de estos fármacos.
La inhibición de las enzimas colinesterasas explica los efectos de los gases nerviosos organofosforados (por ejemplo, el sarín) y de los insecticidas (por ejemplo, el malatión). Los síntomas de la intoxicación por organofosforados incluyen la sobreactividad del sistema nervioso parasimpático («DUMBBELS «*); la estimulación seguida de la inhibición de los receptores nicotínicos en los ganglios autónomos y en el músculo esquelético; y la estimulación de los receptores colinérgicos en el SNC.
*DUMBRES: Diarrea, Micción, Miosis, Bradicardia,Broncoconstricción, Emesis, Lagrimación, Salivación
Los inhibidores de la colinesterasa (o anticolinesterasas) utilizados terapéuticamente se clasifican según su duración de acción y pueden ser de acción prolongada e irreversible (p.Por ejemplo, el ecotiopato), de duración media (por ejemplo, la fisostigmina) o de acción corta (por ejemplo, el edrofonio). Los usos terapéuticos de las anticolinesterasas incluyen:
- el diagnóstico (p. ej. edrofonio) y el tratamiento (p. ej. neostigmina; fisostigmina; piridostigmina) de la miastenia gravis, una enfermedad autoinmune asociada a un número reducido de receptores nicotínicos funcionales del músculo esquelético
- la ralentización de la progresión de la enfermedad de Alzheimer, una afección neurodegenerativa asociada a una pérdida de neuronas colinérgicas en el SNC (p.p. ej. donepezilo, rivastigmina)
- el tratamiento del glaucoma (p. ej. ecotiopato, fisostigmina )
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