Projet d’enseignement de la pharmacologie

Médicaments affectant la synthèse, le stockage ou la libération de l’acétylcholine

La synthèse de l’acétylcholine dépend de la captation de son précurseur immédiat, la choline, qui est ensuite métabolisée en acétylcholine par une seule étape catalysée par la choline acétyltransférase (CAT). L’hémicholinium entre en compétition avec la choline pour le transporteur de choline, ce qui entraîne une inhibition de la synthèse de l’acétylcholine. Une fois synthétisée, l’acétylcholine est absorbée par un mécanisme de transport actif spécifique et stockée dans les vésicules synaptiques. Ce transport est inhibé par le vésamicol. L’hémicholinium et le vésamicol entraînent tous deux une déplétion des niveaux d’acétylcholine au sein de la terminaison nerveuse et, bien qu’ils ne soient pas utiles en tant que thérapeutiques, ont été utilisés comme outils expérimentaux pour étudier les rôles physiologiques des nerfs cholinergiques.

La libération exocytaire d’acétylcholine est déclenchée par un potentiel d’action arrivant au niveau du terminal nerveux, ce qui entraîne un influx de Ca2+. Cette libération est inhibée par les neurotoxines, la toxine botulique et la β-bungarotoxine. La toxine botulique agit en inhibant l’accostage de la vésicule synaptique à la membrane du terminal nerveux et interfère donc avec la libération d’acétylcholine par tous les nerfs cholinergiques. Une certaine sélectivité peut être obtenue en l’administrant par injection locale au site d’action requis. Les injections de toxine botulique (Botox) provoquent des effets localisés, notamment une paralysie musculaire pour réduire les rides et une diminution de la transpiration dans des conditions telles que l’hyperhidrose.

Médicaments affectant la cessation d’action de l’acétylcholine

L’action de l’acétylcholine se termine rapidement en raison de son métabolisme par les enzymes acétylcholinestérases (AChE) présentes au sein des jonctions neuroeffectives et synaptiques cholinergiques. L’AChE est également présente dans les terminaisons nerveuses cholinergiques et une enzyme apparentée, la butyrylcholinestérase (BuChE, ou pseudocholinestérase) est présente dans le plasma. Alors que l’AChE est très spécifique de l’acétylcholine, la BuChE a une spécificité de substrat plus large et intervient dans le métabolisme de certains produits thérapeutiques, dont le suxaméthonium. Les variantes génétiques du BuChE, associées à une diminution de l’activité enzymatique, sont associées à des augmentations cliniquement pertinentes de la durée d’activité de ces médicaments.

L’inhibition des enzymes cholinestérasiques explique les effets des gaz neurotoxiques organophosphorés (par exemple le sarin) et des insecticides (par exemple le malathion). Les symptômes de l’empoisonnement aux organophosphates comprennent une suractivité du système nerveux parasympathique (« DUMBBELS « *) ; une stimulation suivie d’une inhibition des récepteurs nicotiniques au niveau des ganglions autonomes et sur les muscles squelettiques ; et une stimulation des récepteurs cholinergiques dans le SNC.

DUMBBELLS : diarrhée, miction, myosis, bradycardie,bronchoconstriction, vomissements, larmoiement, salivation

Les inhibiteurs de la cholinestérase (ou anticholinestérases) utilisés en thérapeutique sont classés en fonction de leur durée d’action et peuvent être à action prolongée et irréversible (ex.g. l’écothiopate), de durée moyenne (par exemple la physostigmine) ou de courte durée d’action (par exemple l’édrophonium). Les utilisations thérapeutiques des anticholinestérasiques comprennent :

• le diagnostic (par ex. l’édrophonium) et le traitement (par ex. néostigmine ; physostigmine ; pyridostigmine) de la myasthénie grave, une maladie auto-immune associée à un nombre réduit de récepteurs nicotiniques fonctionnels des muscles squelettiques
• ralentissement de la progression de la maladie d’Alzheimer, une affection neurodégénérative associée à une perte de neurones cholinergiques dans le SNC (ex.p. ex. donépézil, rivastigmine)
• le traitement du glaucome (p. ex. écothiopate, physostigmine )

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