L’Enciclopedia del Progetto Embrione

Nota dell’editore: Questo articolo sostituisce l’articolo precedente su questo argomento, che è stato pubblicato in questa enciclopedia nel 2012. L’articolo del 2012 può essere trovato all’indirizzo http://hdl.handle.net/10776/4202.

Spruzzato ampiamente dall’esercito degli Stati Uniti in Vietnam, l’Agente Arancione conteneva un contaminante diossina che in seguito si è scoperto essere tossico per gli esseri umani. Nonostante i rapporti di cittadini vietnamiti e veterani della guerra del Vietnam di un aumento dei tassi di nati morti e difetti alla nascita nei loro figli, gli studi negli anni ’80 hanno mostrato prove contrastanti per un’associazione tra i due. Nel 1996, l’Accademia Nazionale delle Scienze degli Stati Uniti ha riferito che c’erano prove che suggerivano che la diossina e l’esposizione all’Agente Arancio causassero la spina bifida, un difetto di nascita in cui il midollo spinale si sviluppa in modo improprio. La successiva fornitura da parte del Dipartimento dei Veterani degli Stati Uniti di un indennizzo per disabilità per i bambini affetti da spina bifida ha segnato il primo riconoscimento ufficiale del governo degli Stati Uniti di un legame tra l’Agente Orange e i difetti di nascita. Nel 2017, la spina bifida e i relativi difetti del tubo neurale erano gli unici difetti di nascita associati all’agente Orange.

I fisiologi delle piante hanno sviluppato gli erbicidi come strumenti di guerra chimica verso la fine della seconda guerra mondiale. Durante gli anni ’50 e ’60, i ricercatori statunitensi continuarono a sviluppare mezzi di guerra chimica a Fort Detrick a Detrick, nel Maryland. La loro ricerca si basa sulla tesi di Arthur W. Galston, uno studente laureato all’Università dell’Illinois a Urbana-Champaign, Illinois. Galston studiò una particolare sostanza chimica sintetica chiamata 2,3,5-triiodobenzoicacid (TIBA), e dimostrò che in basse concentrazioni il TIBA velocizzava il processo di fioritura delle piante di soia. In alte concentrazioni, tuttavia, lo stesso composto faceva cadere le foglie, uccidendo le piante. Gli scienziati militari di Fort Detrick usarono i risultati della tesi di Galston per studiare altri composti che allo stesso modo defogliavano e uccidevano le piante.

L’Agente Arancio, l’erbicida più ampiamente usato nella guerra del Vietnam, comprendeva una miscela uguale di due di questi composti: 2,4-D (acido 2,4-diclorofenossiacetico) e 2,4,5-T (acido 2,4,5-trichlorophenoxyacetic). La Monsanto Company di St. Louis, Missouri, e la Dow Chemical di Midland, Michigan, produssero la maggior parte dell’Agent Orange, che l’esercito statunitense spruzzò in tutto il Vietnam per distruggere la fitta giungla e ottenere un vantaggio tattico sui guerriglieri nordvietnamiti, i Viet Cong. L’agente arancione, chiamato così per la striscia colorata sui contenitori d’acciaio, fu usato insieme ad altri erbicidi come l’agente viola, l’agente blu e l’agente bianco in una campagna militare chiamata Operazione Ranch Hand. Tra il 1962 e il 1971, l’esercito americano ha disperso circa diciannove milioni di galloni di erbicidi su una superficie stimata di 3,6 milioni di acri nel Vietnam del Sud. Circa dodici milioni di galloni di Agente Arancio sono stati spruzzati, rendendolo l’erbicida più utilizzato.

Gli scienziati di tutto il mondo protestarono contro l’uso militare degli erbicidi in Vietnam. Gruppi come l’American Association for the Advancement of Science di Washington, D.C., misero in guardia contro le potenziali conseguenze a lungo termine dello spruzzo di erbicidi in alte concentrazioni sul paesaggio e sui civili in Vietnam. Come risultato degli sforzi di lobbying degli scienziati e della crescente opposizione del pubblico alla guerra, il governo degli Stati Uniti contrattò i Bionetics Laboratories di Yorktown, Virginia, a metà degli anni ’60, per condurre uno studio sulla tossicità degli erbicidi usati in Vietnam. Nel rapporto, pubblicato nel 1969, i ricercatori della Bionetics dichiararono che l’Agente Arancio conteneva un contaminante chiamato 2,3,7,8-tetraclorodibenzodiossina (TCDD), una diossina che causava un aumento dei tassi di mortalità e di difetti alla nascita nei ratti gravidi esposti ad essa. Nel 1970, l’ufficio del Surgeon General degli Stati Uniti ha riferito che il 2,4,5-T, il componente dell’agente Orange che conteneva il contaminante TCDD, può essere pericoloso per la salute umana.

Le diossine, compresa la TCDD, sono un gruppo di composti considerati inquinanti organici persistenti, o composti organici che rimangono intatti nell’ambiente per lunghi periodi di tempo. Mentre il peoplegenerally incontra le diossine quando le ingerisce involontariamente, l’esposizione può avvenire anche attraverso il contatto fisico o l’inalazione. Come composti solubili in grasso, le diossine si accumulano nei tessuti grassi degli organismi, il che significa che i carnivori con più tessuti grassi hanno quantità più elevate immagazzinate nei loro corpi rispetto agli erbivori o alle piante. Nei tessuti, le diossine si attaccano a un recettore proteico chiamato recettore degli arilidrocarburi, che si ipotizza agisca come un interruttore che influenza molti processi di sviluppo tra cui lo sviluppo embrionale e la crescita normale. Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che il recettore degli idrocarburi arilici attivato porti a una risposta tossica da parte del corpo, che può causare problemi negli embrioni e nei feti in via di sviluppo.

In seguito alla scoperta della diossina nell’Agente Orange nel 1969, diversi gruppi scientifici tentarono di determinare gli effetti dell’Agente Orange in Vietnam. Nel 1970, un comitato dell’American Association for the Advancement of Science si recò in Vietnam per valutare gli effetti degli erbicidi spruzzati durante la guerra del Vietnam. Oltre a studiare come l’ambiente era stato influenzato dagli erbicidi, il comitato notò che i rapporti locali di nati morti e difetti alla nascita potevano essere collegati al contaminante diossina nell’Agente Arancio. Nel 1974, una seconda commissione che si recò in Vietnam, formata dalla National Academy of Sciences e dal Congresso degli Stati Uniti, confermò che il contaminante diossina, TCDD, nell’Agente Orange era estremamente tossico per gli animali da laboratorio e causava la cloracne, una malattia infiammatoria della pelle, negli esseri umani.

I rapporti di entrambi i comitati coincisero con gli studi di scienziati vietnamiti e di cittadini vietnamiti nelle zone di spruzzatura dell’Agente Orange che riportarono alti tassi di aborti, nascite premature, difetti congeniti alla nascita e mortalità infantile in quelle aree. I veterani americani di ritorno hanno anche riportato un aumento dei tassi di difetti alla nascita nei loro figli, portando molti veterani e il pubblico a chiedersi se l’esposizione all’Agente Orange avesse effetti negativi sulla salute. Di conseguenza, negli anni ’80, scienziati negli Stati Uniti, in Australia e in Vietnam hanno iniziato a studiare gli effetti dell’esposizione all’Agente Orange nei veterani del Vietnam.

Due studi condotti dai Centers for Disease Control (CDC) di Atlanta, Georgia, hanno indagato se l’esposizione all’Agente Orange fosse legata a difetti di nascita: il Birth Defects Study del 1983 e il Vietnam Experience Study del 1988. Nel 1983 Birth Defects Study, i ricercatori del CDC hanno studiato se i veterani del Vietnam avevano maggiori probabilità di avere figli con difetti alla nascita. I ricercatori hanno studiato due coorti di bambini nati nell’area metropolitana di Atlanta tra il 1968 e il 1980, una con difetti di nascita e l’altra senza. Hanno determinato che in ogni gruppo, la percentuale di padri che avevano servito in Vietnam era circa il nove per cento, suggerendo che i veterani non erano a maggior rischio di paternità di bambini con difetti alla nascita. I ricercatori hanno anche cercato di misurare l’esposizione all’Agente Arancio dei veterani maschi attraverso registri militari e interviste, trovando che i veterani con più esposizione hanno riportato più difetti alla nascita nella loro prole. Tuttavia, i ricercatori del CDC hanno dichiarato che il loro studio non era sufficiente a determinare un legame tra l’esposizione all’Agente Orange e l’insorgenza di questi difetti alla nascita.

Nello studio Vietnam Experience del 1988, i ricercatori del CDC hanno confrontato la salute dei veterani della guerra del Vietnam con i veterani che avevano servito durante il periodo della guerra del Vietnam, ma non in Vietnam. Una parte dello studio si è concentrata sulla salute riproduttiva dei veterani del Vietnam, in particolare se i veterani avessero o meno figli con difetti di nascita. I ricercatori del CDC hanno intervistato due gruppi di veterani del Vietnam e non e hanno esaminato le loro cartelle cliniche. Sebbene i ricercatori abbiano scoperto che i veterani del Vietnam hanno riportato un maggior numero di difetti di nascita nei loro figli rispetto ai non veterani del Vietnam, le cartelle mediche hanno mostrato che i tassi di difetti di nascita erano comunque simili tra i due gruppi di veterani. Pertanto, i ricercatori hanno dichiarato che le loro scoperte erano coerenti con i risultati dello studio del CDC del 1983 e che i veterani del Vietnam non erano a maggior rischio di avere figli con difetti alla nascita.

In entrambi gli studi, i ricercatori del CDC hanno trovato che tra la vasta gamma di difetti di nascita riportati dai veterani del Vietnam, più veterani hanno riportato un difetto di nascita specifico, la spina bifida, e altri difetti di nascita relativi alla testa e alla spina dorsale (cerebrospinale). Nonostante alcune prove che più veterani del Vietnam che non veterani del Vietnam hanno partorito bambini con malformazioni cerebrospinali, i ricercatori del CDC nello studio del 1988 hanno tratto conclusioni simili a quelle dello studio del 1984. Gli autori dichiararono che erano necessarie ulteriori ricerche per accertare se certi difetti di nascita fossero causati dall’esposizione all’agente Orange.

Anche altri gruppi di ricerca, oltre al CDC, hanno studiato se l’esposizione dei veterani del Vietnam all’Agente Orange abbia o meno causato difetti alla nascita nei loro figli. Uno di questi studi era lo studio sanitario in corso della US Air Force sui veterani che maneggiavano e spruzzavano erbicidi durante la guerra del Vietnam. Dopo il 1982, i ricercatori dell’Air Force hanno intervistato ed esaminato fisicamente i veterani, confrontando i loro risultati con quelli dei veterani dell’Air Force che non avevano maneggiato erbicidi. Nonostante le prime prove che c’erano più difetti di nascita nel gruppo dei veterani del Vietnam, nessuna conclusione era stata pubblicata al momento del VietnamExperience Study del CDC nel 1988. Come tale, i risultati preliminari dell’Air Force Health Study non furono usati come prova dell’effetto dell’Agente Orange sui difetti di nascita.

Nel 1990, i ricercatori Ann Aschengrau e Richard R. Monsoncondussero un altro studio che indagava l’impatto del servizio militare paterno in Vietnam sulla prevalenza di difetti di nascita nei figli dei pazienti del Boston Hospital for Women di Boston, Massachusetts. Come per i precedenti studi del CDC e dell’Air Force, Aschengrau e Monson hanno condotto uno studio caso-controllo, per il quale hanno confrontato due gruppi: un gruppo di casi di bambini con malformazioni congenite e un gruppo di controllo di bambini senza malformazioni. In entrambi i gruppi, i ricercatori hanno classificato i padri dei neonati come veterani del Vietnam, non veterani del Vietnam o civili, e poi hanno valutato se ci fossero più anomalie congenite in uno dei tre gruppi.

Anche se Aschengrau e Monson hanno trovato che nel complesso i veterani del Vietnam erano a rischio leggermente più elevato di essere padri di bambini con determinate malformazioni congenite, hanno notato due limitazioni ai loro risultati. In primo luogo, gli autori hanno considerato il gruppo campione di soggetti troppo piccolo, soprattutto quando si confrontano specifici difetti di nascita. In secondo luogo, hanno notato che le anomalie congenite potrebbero essere legate anche ai comportamenti materni durante la gravidanza e alle complicazioni durante il parto, non solo all’esposizione paterna all’AgentOrange. Come i ricercatori del CDC, Aschengrau e Monson raccomandarono studi più ampi per chiarire se i veterani del Vietnam o i veterani del Vietnam esposti all’AgentOrange fossero a maggior rischio di esiti negativi della gravidanza come difetti alla nascita e nati morti.

Nel 1991, il Congresso degli Stati Uniti promulgò l’Agent Orange Act del 1991, attraverso il quale il Congresso diresse l’Accademia Nazionale delle Scienze a rivedere regolarmente la letteratura scientifica riguardante gli effetti sulla salute dell’Agente Orange e a compilare un elenco di malattie legate all’Agente Orange per il Dipartimento degli Affari dei Veterani, con sede a Washington, D.C. L’Act incaricò quindi gli Affari dei Veterani di risarcire i veterani con malattie legate all’Agente Orange, malattie causate dall’esposizione alla diossina che il Congresso definì malattie legate al servizio. Nel 1991, le uniche malattie collegate al servizio erano due tipi di cancro, il linfoma non-Hodgkin e l’arcoma dei tessuti molli, e una malattia della pelle chiamata cloracne.

Nel 1996, i Veterans Affairs hanno riconosciuto un’associazione tra l’esposizione all’Agent Orange e i difetti di nascita quando hanno aggiunto la spina bifida alla lista delle malattie collegate al servizio. L’aggiunta della spina bifida seguì la pubblicazione dell’aggiornamento dell’AirForce Health Study del 1982 che confrontava i risultati sulla salute sia dei veterani che maneggiavano e spruzzavano l’Agente Arancio sia dei veterani che non lo facevano. Dopo un esame di follow-up nel 1992, i ricercatori dell’Air Force trovarono quattro casi di difetti alla nascita del tubo neurale nei figli dei veterani del Vietnam rispetto a zero casi nei figli dei veterani del Vietnam di allora. Tuttavia, i ricercatori hanno dichiarato che i tassi intrinsecamente bassi di alcuni difetti di nascita hanno reso difficile determinare la significatività statistica, e hanno concluso che c’era ancora poca o nessuna prova per un collegamento statistico tra l’esposizione all’AgenteOrange e i difetti di nascita.

Nonostante la conclusione dei ricercatori dell’US Air Force, il comitato dell’Istituto di Medicina dell’Accademia Nazionale delle Scienze ha considerato l’aggiornamento dell’Air Force, insieme agli studi del CDC e allo studio dell’Ospedale di Boston, come prova che l’esposizione alla diossina attraverso l’Agente Orange può essere collegata a difetti del tubo neurale. I più comuni difetti del tubo neurale, che sono difetti di nascita del cervello, della spina dorsale e del midollo spinale, sono la spina bifida e l’anencefalia. Mentre la spina bifida si verifica quando il midollo spinale e i tessuti avvolgenti non si sviluppano correttamente, l’anencefalia si verifica quando il cervello e il cranio non si sviluppano correttamente. In seguito al rapporto del comitato del 1996, i Veterans Affairs hanno iniziato ad offrire un risarcimento per i figli dei veterani con la spina bifida. Tuttavia, gli studi che il comitato dell’Istituto di Medicina ha preso in considerazione, tra cui lo studio sanitario della US Air Force, gli studi del CDC e molti altri, non hanno ancora portato il comitato a concludere che l’Agente Orange abbia causato altri difetti di nascita oltre alla spina bifida.

Diversi fattori hanno influenzato la conclusione del comitato di non riconoscere un legame tra l’esposizione all’Agente Orange e i difetti di nascita oltre alla spina bifida. Per esempio, l’esposizione materna a sostanze chimiche e a sostanze come il tabacco e l’alcol influenzano notevolmente lo sviluppo prenatale. Tuttavia, tale esposizione non è stata valutata negli studi. Negli studi sulla salute dei veterani del Vietnam, i ricercatori si sono concentrati principalmente sui risultati di salute dei veterani maschi. E mentre gli studi epidemiologici e gli eventi storici hanno mostrato il legame tra comportamenti materni, esposizioni materne e difetti di nascita, i ricercatori del CDC hanno riconosciuto che l’associazione paterna ai difetti di nascita era meno compresa. Inoltre, hanno notato che i risultati erano probabilmente distorti a causa della difficoltà di misurare l’esposizione alla diossina e la dipendenza da veterani o cittadini ‘auto-riportato l’esposizione. Infine, poiché alcuni erbicidi commerciali contengono diossine e le diossine persistono nel suolo e nell’ambiente, i ricercatori hanno lottato per stimare i livelli di esposizione alla diossina e per identificare la fonte di tale esposizione alla diossina. Per queste ragioni, il comitato dell’Istituto di Medicina ha aggiunto solo la spina bifida alla lista delle malattie collegate al servizio che hanno ricevuto un risarcimento dal Dipartimento degli Affari dei Veterani.

Han Kang, un epidemiologo per i Veterans Affairs, tentò di collegare i difetti di nascita nei figli delle donne del servizio militare in Vietnam. Nel 2000, senza tentare di trovare una causa per specifici esiti della gravidanza, Kang e i suoi colleghi hanno usato questionari sanitari, registri militari e interviste, per registrare gli esiti negativi della gravidanza delle veterane della guerra del Vietnam, tra cui nati morti, aborti spontanei, basso peso alla nascita e difetti alla nascita. Nel loro confronto tra circa quattromila donne veterane del Vietnam e non veterane del Vietnam, i ricercatori hanno scoperto che le veterane del Vietnam hanno avuto una maggiore prevalenza di difetti alla nascita tra i loro figli.

Nonostante il riconoscimento dei problemi metodologici, tra cui le registrazioni mediche incomplete, l’affidamento sull’autodichiarazione e un divario di trent’anni tra il periodo della guerra e la raccolta dei dati, Kang e i suoi colleghi hanno concluso che il servizio in Vietnam era legato a un aumento dei difetti di nascita, tra cui la spina bifida e l’anencefalia. In seguito, il Congresso degli Stati Uniti ha promulgato la legge pubblica 106-419 nel 2000, che ha autorizzato i Veterans Affairs a offrire un risarcimento alle donne veterane i cui figli avevano specifici difetti di nascita. Attraverso la legge, il Congresso ha riconosciuto i legami tra i difetti di nascita e il servizio militare in Vietnam delle veterane, ma non l’esposizione di queste donne agli erbicidi come l’Agente Arancio.

Nel 2006, il ricercatore Anh Duc Ngo e i suoi colleghi dell’Università del Texas Health Science Center di Austin, Texas, hanno condotto una revisione della letteratura degli studi che avevano indagato l’esposizione all’Agente Orange e i difetti alla nascita. Ngo e i suoi colleghi hanno esaminato studi non pubblicati da ricercatori in Vietnam che la National Academy of Sciences non aveva considerato nei suoi rapporti regolari al Dipartimento degli Affari dei Veterani. Il team di Ngo mirava ad affrontare la ricerca inconcludente sugli effetti sulla salute dell’Agente Arancio. L’analisi includeva tredici studi dal Vietnam, undici dei quali erano inediti, e nove studi dagli Stati Uniti e dall’Australia. Pur sottolineando le debolezze metodologiche degli studi vietnamiti, l’Ong e i suoi colleghi hanno sostenuto una relazione causale tra l’esposizione all’Agente Orange e il rischio di difetti alla nascita, con un’associazione più forte nelle popolazioni vietnamite che in quelle non vietnamite.

La revisione di Ngo e dei suoi colleghi ha ricevuto delle critiche dopo la sua pubblicazione nel 2006. Arnold Schecter della Universityof Texas School of Public Health di Dallas, Texas, e il medico John Constable della Harvard Medical School di Boston, Massachusetts, hanno dichiarato che l’associazione tra l’Agente Orange e i difetti di nascita era al massimo basata su prove suggestive. Pur lodando l’approccio inclusivo di Ngo e dei suoi colleghi, Schecter e Constable hanno notato che gli studi vietnamiti non pubblicati e non sottoposti a revisione paritetica si basavano molto sull’autodenuncia, spesso senza verifica attraverso le cartelle cliniche, il che significa che i dati non erano affidabili. Mentre gli Schechter e Constable hanno dichiarato la loro forte convinzione che l’Agente Orange abbia gravi effetti sulla salute, hanno evidenziato la necessità di una ricerca continua e approfondita sulla questione dell’Agente Orange e di altri difetti alla nascita diversi da quelli del tubo neurale.

Nel 2016, la spina bifida era l’unico difetto di nascita che il governo degli Stati Uniti riconosceva come collegato all’esposizione dei veterani all’Agent Orange, attraverso l’esposizione paterna alle diossine. Sebbene VeteransAffairs compensasse le famiglie dei veterani per specifici difetti di nascita legati al servizio militare materno, gli studi dovevano ancora stabilire un legame tra questi difetti di nascita e l’esposizione paterna all’AgentOrange.