Pharmacology Education Project
Farmaci che influenzano la sintesi, lo stoccaggio o il rilascio dell’acetilcolina
La sintesi dell’acetilcolina dipende dall’assorbimento del suo precursore immediato, la colina, che viene poi metabolizzata in acetilcolina attraverso un singolo passaggio catalizzato dalla colina acetiltransferasi (CAT). L’emicolina compete con la colina per il trasportatore della colina, con conseguente inibizione della sintesi di acetilcolina. Una volta sintetizzata, l’acetilcolina viene assorbita attraverso un meccanismo specifico di trasporto attivo e immagazzinata all’interno delle vescicole sinaptiche. Questo trasporto è inibito dal vesamicol. Sia l’emicolina che il vesamicol portano alla deplezione dei livelli di acetilcolina all’interno del terminale nervoso e, pur non essendo utili come terapeutici, sono stati usati come strumenti sperimentali per studiare i ruoli fisiologici dei nervi colinergici.
Il rilascio esocitotico di acetilcolina è innescato da un potenziale d’azione che arriva al terminale nervoso e porta a un afflusso di Ca2+. Questo rilascio è inibito dalle neurotossine, tossina botulinica e β-bungarotossina. La tossina botulinica agisce per inibire l’aggancio della vescicola sinaptica alla membrana del terminale nervoso e quindi interferisce con il rilascio di acetilcolina da tutti i nervi colinergici. Una certa selettività può essere ottenuta somministrando tramite iniezione locale al sito d’azione richiesto. Le iniezioni di tossina botulinica (Botox) causano effetti localizzati, tra cui la paralisi muscolare per ridurre le rughe e la diminuzione della sudorazione in condizioni come l’iperidrosi.
Farmaci che influenzano la terminazione dell’azione dell’acetilcolina
L’azione dell’acetilcolina è terminata rapidamente a causa del suo metabolismo da parte degli enzimi acetilcolinesterasi (AChE) presenti nelle giunzioni colinergiche neuroeffettrici e sinaptiche. L’AChE è presente anche nei terminali nervosi colinergici e un enzima correlato, la butirralcolinesterasi (BuChE, o pseudocolinesterasi) si trova nel plasma. Mentre l’AChE è abbastanza specifica per l’acetilcolina, la BuChE ha una più ampia specificità di substrato ed è coinvolta nel metabolismo di alcuni farmaci, tra cui il suxamethonium. Le varianti genetiche di BuChE, associate a una ridotta attività enzimatica, sono associate ad aumenti clinicamente rilevanti nella durata dell’attività di questi farmaci.
L’inibizione degli enzimi colinesterasi spiega gli effetti dei gas nervini organofosfati (ad esempio il sarin) e degli insetticidi (ad esempio il malathion). I sintomi dell’avvelenamento da organofosfati includono un’eccessiva attività del sistema nervoso parasimpatico (“DUMBBELS “*); la stimolazione seguita da inibizione dei recettori nicotinici nei gangli autonomi e sul muscolo scheletrico; e la stimolazione dei recettori colinergici nel SNC.
*DUMBBELLS: diarrea, minzione, miosi, bradicardia, broncocostrizione, emesi, lacrimazione, salivazione
Gli inibitori della colinesterasi (o anticolinesterasi) usati terapeuticamente sono classificati secondo la loro durata d’azione e possono essere ad azione prolungata e irreversibile (es.ecotiopato), di media durata (es. fisostigmina) o di breve durata d’azione (es. edrofonio). Gli usi terapeutici degli anticolinesterasici includono:
- la diagnosi (es. edrofonio) e il trattamento (es. neostigmina; fisostigmina; piridostigmina) della miastenia gravis, una malattia autoimmune associata ad un numero ridotto di recettori nicotinici funzionali del muscolo scheletrico
- lentando la progressione del morbo di Alzheimer, una condizione neurodegenerativa associata ad una perdita di neuroni colinergici nel SNC (es.g. donepezil, rivastigmina)
- il trattamento del glaucoma (es. ecotiopato, fisostigmina )