Depakote (valproïnezuur) Bijwerkingen, waarschuwingen en interacties

Effecten van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op de klaring van valproaat

Geneesmiddelen die het expressieniveau van leverenzymen beïnvloeden, met name middelen die het niveau van glucuronosyltransferasen verhogen (zoals ritonavir), kunnen de klaring van valproaat verhogen. Fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital (of primidon) kunnen bijvoorbeeld de klaring van valproaat verdubbelen. Patiënten die monotherapie krijgen, zullen dus over het algemeen een langere halfwaardetijd en hogere concentraties hebben dan patiënten die polytherapie krijgen met anti-epilepsiemiddelen.

In tegenstelling daarmee kunnen geneesmiddelen die remmers zijn van cytochroom P450-isozymes, bijv, antidepressiva, zullen naar verwachting weinig effect hebben op de klaring van valproaat, omdat oxidatie door cytochroom P450 microsomaal een relatief kleine secundaire metabolische route is vergeleken met glucuronidatie en beta-oxidatie.

Omwille van deze veranderingen in de valproaatklaring, moet de controle van valproaat en gelijktijdige geneesmiddelconcentraties worden verhoogd wanneer enzym-inducerende geneesmiddelen worden geïntroduceerd of ingetrokken.

De volgende lijst geeft informatie over de mogelijke invloed van een aantal veel voorgeschreven geneesmiddelen op de valproaat farmacokinetiek. De lijst is niet uitputtend en kan dat ook niet zijn, aangezien er voortdurend nieuwe interacties worden gemeld.

Drugs For Which A Potentially Important Interaction Has Been Observed

Aspirine

Een studie waarbij aspirine in antipyretische doses (11 tot 16 mg/kg) samen met valproaat werd toegediend aan pediatrische patiënten (n=6), toonde een afname van de eiwitbinding en een remming van het metabolisme van valproaat aan. De vrije fractie van valproaat was 4-voudig verhoogd in aanwezigheid van aspirine vergeleken met valproaat alleen. De β-oxidatieroute bestaande uit 2-E-valproïnezuur, 3-OH-valproïnezuur en 3-keto-valproïnezuur was gedaald van 25% van de totale uitgescheiden metabolieten bij valproaat alleen tot 8,3% in aanwezigheid van aspirine. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van valproaat en aspirine.

Carbapenem Antibiotica

Een klinisch significante verlaging van de serum valproïnezuurconcentratie is gemeld bij patiënten die carbapenem antibiotica kregen (bijvoorbeeld ertapenem, imipenem, meropenem; dit is geen volledige lijst) en kan leiden tot verlies van aanvalscontrole. Het mechanisme van deze interactie is niet goed begrepen. Serumvalproïnezuurconcentraties dienen frequent te worden gecontroleerd na het starten van carbapenemtherapie. Een alternatieve antibacteriële of anticonvulsieve therapie moet worden overwogen als de serumvalproïnezuurconcentraties aanzienlijk dalen of de aanvalscontrole verslechtert.

Estrogeenbevattende hormonale anticonceptiva

Estrogeenbevattende hormonale anticonceptiva kunnen de klaring van valproaat verhogen, wat kan resulteren in een verlaagde valproaatconcentratie en mogelijk een verhoogde aanvalsfrequentie. Voorschrijvers dienen de serumvalproaatconcentraties en de klinische respons te controleren bij het toevoegen of staken van oestrogeenbevattende producten.

Felbamaat

Een studie waarbij 1.200 mg/dag felbamaat gelijktijdig werd toegediend met valproaat aan patiënten met epilepsie (n=10) liet een toename zien van de gemiddelde valproaatpiekconcentratie met 35% (van 86 tot 115 mcg/mL) vergeleken met valproaat alleen. Verhoging van de felbamaatdosis tot 2.400 mg/dag verhoogde de gemiddelde valproaatpiekconcentratie tot 133 mcg/mL (nog eens een stijging van 16%). Een verlaging van de valproaatdosering kan nodig zijn wanneer felbamaattherapie wordt gestart.

Rifampine

Een studie waarbij een eenmalige dosis valproaat (7 mg/kg) werd toegediend 36 uur na 5 nachten dagelijkse dosering met rifampine (600 mg), liet een toename zien van 40% in de orale klaring van valproaat. Aanpassing van de valproaatdosering kan noodzakelijk zijn wanneer het gelijktijdig met rifampine wordt toegediend.

Gebruiksmiddelen waarbij ofwel geen interactie ofwel een waarschijnlijk klinisch onbelangrijke interactie is waargenomen

Antacida

Een onderzoek naar de gelijktijdige toediening van valproaat 500 mg met veelgebruikte antacida (Maalox, Trisogel en Titralac – doses van 160 mEq) liet geen effect zien op de mate van absorptie van valproaat.

Chlorpromazine

Een studie waarbij 100 tot 300 mg chloorpromazine per dag werd toegediend aan schizofrene patiënten die al valproaat kregen (200 mg BID), toonde een toename van 15% in de dalplasmaspiegel van valproaat.

Haloperidol

Een studie waarbij 6 tot 10 mg haloperidol per dag werd toegediend aan schizofreniepatiënten die al valproaat kregen (200 mg BID), liet geen significante veranderingen zien in de dalplasmaspiegel van valproaat.

Cimetidine en ranitidine

Cimetidine en ranitidine hebben geen invloed op de klaring van valproaat.

Effecten van valproaat op andere geneesmiddelen

Valproaat blijkt een zwakke remmer te zijn van sommige P450-isozymes, epoxidehydrase, en glucuronosyltransferases.

De volgende lijst geeft informatie over de mogelijke invloed van valproaatmedicatie op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van een aantal veel voorgeschreven geneesmiddelen. De lijst is niet uitputtend, aangezien er voortdurend nieuwe interacties worden gemeld.

Drugs waarbij een potentieel belangrijke valproaatinteractie werd waargenomen

Amitriptyline/Nortriptyline

Toediening van een eenmalige orale dosis van 50 mg amitriptyline aan 15 normale vrijwilligers (10 mannen en 5 vrouwen) die valproaat kregen (500 mg BID) resulteerde in een afname van 21% in de plasmaklaring van amitriptyline en een afname van 34% in de netto klaring van nortriptyline. Er zijn zeldzame postmarketing meldingen van gelijktijdig gebruik van valproaat en amitriptyline die resulteerden in een verhoogde amitriptyline-spiegel. Gelijktijdig gebruik van valproaat en amitriptyline is zelden in verband gebracht met toxiciteit. Controle van de amitriptyline-spiegel dient te worden overwogen voor patiënten die valproaat gelijktijdig met amitriptyline gebruiken. Overwogen moet worden de dosis amitriptyline/nortriptyline te verlagen in aanwezigheid van valproaat.

Carbamazepine/Carbamazepine-10,11-Epoxide

De serumspiegels van carbamazepine (CBZ) daalden met 17% terwijl die van carbamazepine-10,11epoxide (CBZ-E) met 45% stegen bij gelijktijdige toediening van valproaat en CBZ aan epileptische patiënten.

Clonazepam

Het gelijktijdig gebruik van valproaat en clonazepam kan de absence-status induceren bij patiënten met een voorgeschiedenis van aanvallen van het absence-type.

Diazepam

Valproaat verdringt diazepam van zijn plasmaalbuminebindingsplaatsen en remt het metabolisme ervan. Gelijktijdige toediening van valproaat (1.500 mg per dag) verhoogde de vrije fractie van diazepam (10 mg) met 90% bij gezonde vrijwilligers (n=6). De plasmaklaring en het verdelingsvolume van vrije diazepam werden met respectievelijk 25% en 20% verlaagd in aanwezigheid van valproaat. De eliminatiehalfwaardetijd van diazepam bleef onveranderd na toevoeging van valproaat.

Ethosuximide

Valproaat remt het metabolisme van ethosuximide. Toediening van een eenmalige dosis ethosuximide van 500 mg met valproaat (800 tot 1600 mg/dag) aan gezonde vrijwilligers (n=6) ging gepaard met een toename van de eliminatiehalfwaardetijd van ethosuximide met 25% en een afname van de totale klaring met 15% in vergelijking met ethosuximide alleen. Patiënten die valproaat en ethosuximide krijgen, vooral samen met andere anticonvulsiva, moeten worden gecontroleerd op veranderingen in de serumconcentraties van beide geneesmiddelen.

Lamotrigine

In een steady-state studie met 10 gezonde vrijwilligers nam de eliminatiehalfwaardetijd van lamotrigine toe van 26 tot 70 uur bij gelijktijdige toediening van valproaat (een toename van 165%). De dosis lamotrigine moet worden verlaagd bij gelijktijdige toediening met valproaat. Ernstige huidreacties (zoals Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse) zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van lamotrigine en valproaat. Zie de bijsluiter van lamotrigine voor details over de dosering van lamotrigine bij gelijktijdige toediening van valproaat.

Phenobarbital

Valproaat bleek het metabolisme van fenobarbital te remmen. Gelijktijdige toediening van valproaat (250 mg BID gedurende 14 dagen) met fenobarbital aan normale proefpersonen (n=6) resulteerde in een 50% toename van de halfwaardetijd en een 30% afname van de plasmaklaring van fenobarbital (60 mg single-dose). De fractie van de dosis fenobarbital die onveranderd werd uitgescheiden, nam met 50% toe in aanwezigheid van valproaat.

Er zijn aanwijzingen voor ernstige CZS-depressie, met of zonder significante verhogingen van barbituraat- of valproaatserumconcentraties. Alle patiënten die gelijktijdig met barbituraat worden behandeld, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op neurologische toxiciteit. Serumbarbituraatconcentraties moeten, indien mogelijk, worden verkregen en de barbituraatdosering moet, indien nodig, worden verlaagd.

Primidon, dat wordt gemetaboliseerd tot een barbituraat, kan betrokken zijn bij een soortgelijke interactie met valproaat.

Phenytoïne

Valproaat verdringt fenytoïne van zijn plasma-albuminebindingsplaatsen en remt zijn levermetabolisme. Gelijktijdige toediening van valproaat (400 mg TID) met fenytoïne (250 mg) bij normale vrijwilligers (n=7) werd geassocieerd met een toename van 60% in de vrije fractie van fenytoïne. De totale plasmaklaring en het schijnbare verdelingsvolume van fenytoïne namen met 30% toe in aanwezigheid van valproaat. Zowel de klaring als het schijnbare verdelingsvolume van vrije fenytoïne namen met 25% af.

Bij patiënten met epilepsie zijn er meldingen geweest van doorbraakaanvallen die optraden bij de combinatie van valproaat en fenytoïne. De dosering van fenytoïne moet worden aangepast zoals vereist door de klinische situatie.

Propofol

Het gelijktijdige gebruik van valproaat en propofol kan leiden tot verhoogde bloedspiegels van propofol. Verlaag de dosis propofol bij gelijktijdige toediening met valproaat. Patiënten nauwlettend controleren op tekenen van verhoogde sedatie of cardiorespiratoire depressie.

Rufinamide

Op basis van een farmacokinetische analyse van de populatie werd de rufinamideklaring verlaagd door valproaat. De rufinamideconcentraties stegen met <16% tot 70%, afhankelijk van de valproaatconcentratie (waarbij de grootste stijgingen werden gezien bij pediatrische patiënten met hoge doses of concentraties valproaat). Patiënten die gestabiliseerd zijn op rufinamide voordat ze valproaat voorgeschreven krijgen, moeten valproaattherapie beginnen met een lage dosis, en titreren tot een klinisch effectieve dosis. Evenzo moeten patiënten die valproaat krijgen beginnen met een rufinamidedosis lager dan 10 mg/kg per dag (pediatrische patiënten) of 400 mg per dag (volwassenen).

Tolbutamide

Uit in-vitro-experimenten bleek dat de ongebonden fractie van tolbutamide toenam van 20% tot 50% bij toevoeging aan plasmamonsters van patiënten die met valproaat werden behandeld. De klinische relevantie van deze verplaatsing is onbekend.

Warfarine

In een in vitro studie verhoogde valproaat de ongebonden fractie van warfarine met maximaal 32,6%. De therapeutische relevantie hiervan is onbekend; stollingstests moeten echter worden gecontroleerd als valproaattherapie wordt ingesteld bij patiënten die anticoagulantia innemen.

Zidovudine

Bij zes patiënten die seropositief waren voor HIV, was de klaring van zidovudine (100 mg q8h) met 38% verminderd na toediening van valproaat (250 of 500 mg q8h); de halfwaardetijd van zidovudine werd niet beïnvloed.

Geneesmiddelen waarbij ofwel geen interactie ofwel een waarschijnlijk klinisch onbelangrijke interactie werd waargenomen

Acetaminofen

Valproaat had geen effect op de farmacokinetische parameters van acetaminofen toen het gelijktijdig werd toegediend aan drie epileptische patiënten.

Clozapine

Bij psychotische patiënten (n=11) werd geen interactie waargenomen wanneer valproaat gelijktijdig werd toegediend met clozapine.

Lithium

Gelijktijdige toediening van valproaat (500 mg BID) en lithiumcarbonaat (300 mg TID) aan normale mannelijke vrijwilligers (n=16) had geen effect op de steady-state kinetiek van lithium.

Lorazepam

Gelijktijdige toediening van valproaat (500 mg BID) en lorazepam (1 mg BID) bij normale mannelijke vrijwilligers (n=9) ging gepaard met een afname van 17% in de plasmaklaring van lorazepam.

Olanzapine

Er is geen dosisaanpassing voor olanzapine nodig wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met valproaat. Gelijktijdige toediening van valproaat (500 mg BID) en olanzapine (5 mg) aan gezonde volwassenen (n=10) veroorzaakte 15% reductie in Cmax en 35% reductie in AUC van olanzapine.

Oorale anticonceptieve steroïden

Toediening van een eenmalige dosis ethinyloestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) aan 6 vrouwen die gedurende 2 maanden met valproaat (200 mg BID) werden behandeld, gaf geen farmacokinetische interactie te zien.

Topiramaat

Gelijktijdige toediening van valproaat en topiramaat is in verband gebracht met hyperammonemie met en zonder encefalopathie. Gelijktijdige toediening van topiramaat met valproaat is ook in verband gebracht met hypothermie bij patiënten die een van beide middelen alleen verdroegen. Het kan verstandig zijn om de ammoniakspiegel in het bloed te onderzoeken bij patiënten bij wie het begin van hypothermie is gemeld.