Pharmacology Education Project
Drugs affecting synthesis, storage or release of acetylcholine
Synthese van acetylcholine is afhankelijk van de opname van zijn directe precursor, choline, die dan gemetaboliseerd wordt tot acetylcholine via een enkele stap gekatalyseerd door choline acetyltransferase (CAT). Hemicholinium concurreert met choline voor de choline transporter, wat resulteert in remming van de acetylcholine synthese. Eenmaal gesynthetiseerd, wordt acetylcholine opgenomen via een specifiek actief transportmechanisme en opgeslagen in synaptische vesikels. Dit transport wordt geremd door vesamicol. Zowel hemicholinium als vesamicol leiden tot depletie van het acetylcholine gehalte in het zenuwuiteinde, en hoewel ze niet bruikbaar zijn als therapeutica, zijn ze gebruikt als experimentele middelen om de fysiologische rol van cholinerge zenuwen te bestuderen.
Exocytotische afgifte van acetylcholine wordt in gang gezet door een actiepotentiaal in het zenuwuiteinde dat leidt tot een instroom van Ca2+. Deze afgifte wordt geremd door de neurotoxinen botulinum toxine en β-bungarotoxine. Botulinum toxine remt de koppeling van het synaptische vesikel met het membraan van het zenuwuiteinde en belemmert daardoor de afgifte van acetylcholine door alle cholinerge zenuwen. Enige selectiviteit kan worden bereikt door toediening via plaatselijke injectie op de gewenste plaats van werking. Botulinetoxine-injecties (Botox) veroorzaken plaatselijke effecten, waaronder spierverlamming om rimpels te verminderen en vermindering van het zweten bij aandoeningen zoals hyperhidrosis.
Geneesmiddelen die het einde van de werking van acetylcholine beïnvloeden
De werking van acetylcholine wordt snel beëindigd door het metabolisme ervan door acetylcholinesterase (AChE) enzymen die aanwezig zijn in cholinerge neuroeffector en synaptische juncties. AChE is ook aanwezig in cholinerge zenuwterminals en een verwant enzym, butyrylcholinesterase (BuChE, of pseudocholinesterase) wordt in het plasma aangetroffen. Terwijl AChE vrij specifiek is voor acetylcholine, heeft BuChE een bredere substraatspecificiteit en is het betrokken bij het metabolisme van sommige therapeutica, waaronder suxamethonium. Genetische varianten van BuChE, geassocieerd met verminderde enzymactiviteit, worden in verband gebracht met klinisch relevante verhogingen van de werkingsduur van deze geneesmiddelen.
Remming van cholinesterase-enzymen verklaart de effecten van organofosfaat-zenuwgassen (bv. sarin) en insecticiden (bv. malathion). De symptomen van organofosfaatvergiftiging omvatten overactiviteit van het parasympatische zenuwstelsel (“DUMBBELS “*); stimulatie gevolgd door remming van nicotinereceptoren in de autonome ganglia en op de skeletspieren; en stimulatie van cholinerge receptoren in het CZS.
*DUMBBELLEN: Diarree, Urineren, Miosis, Bradycardie,Bronchoconstrictie, Emesis, Lacrimatie, Speekselen
Cholinesteraseremmers (of anticholinesterasen) die therapeutisch worden gebruikt, worden ingedeeld naar de duur van hun werking en kunnen langwerkend en onomkeerbaar zijn (bijv.ecothiopaat), middellangwerkend (bv. fysostigmine) of kortwerkend (bv. edrophonium) zijn. Therapeutische toepassingen van anticholinesterasen zijn onder meer:
- de diagnose (bv. edrophonium) en behandeling (bv. neostigmine; fysostigmine; pyridostigmine) van myasthenia gravis, een auto-immuunziekte die gepaard gaat met een verminderd aantal functionele nicotinereceptoren in de skeletspieren
- het vertragen van de progressie van de ziekte van Alzheimer, een neurodegeneratieve aandoening die gepaard gaat met een verlies van cholinerge neuronen in het CZS (bv.bv. donepezil, rivastigmine)
- de behandeling van glaucoom (bv. ecothiopaat, physostigmine )