Pharmacology Education Project

Leki wpływające na syntezę, przechowywanie lub uwalnianie acetylocholiny

Synteza acetylocholiny zależy od wychwytu jej bezpośredniego prekursora, choliny, która jest następnie metabolizowana do acetylocholiny poprzez pojedynczy etap katalizowany przez acetylotransferazę choliny (CAT). Hemicholinium konkuruje z choliną o transporter choliny, co prowadzi do zahamowania syntezy acetylocholiny. Po zsyntetyzowaniu acetylocholina jest pobierana przez specyficzny mechanizm aktywnego transportu i magazynowana w pęcherzykach synaptycznych. Transport ten jest hamowany przez vesamicol. Zarówno hemicholinium, jak i vesamicol prowadzą do obniżenia poziomu acetylocholiny w terminalu nerwowym i choć nie są użyteczne jako leki, zostały wykorzystane jako narzędzia eksperymentalne do badania fizjologicznych ról nerwów cholinergicznych.

Eksocytotyczne uwalnianie acetylocholiny jest wywoływane przez potencjał czynnościowy docierający do terminalu nerwowego, co prowadzi do napływu Ca2+. Uwalnianie to jest hamowane przez neurotoksyny, toksynę botulinową i β-bungarotoksynę. Toksyna botulinowa działa hamująco na dokowanie pęcherzyka synaptycznego do błony terminala nerwowego i dlatego zaburza uwalnianie acetylocholiny ze wszystkich nerwów cholinergicznych. Pewien stopień selektywności można osiągnąć, podając ją w miejscowym wstrzyknięciu w wymagane miejsce działania. Zastrzyki z toksyny botulinowej (Botox) wywołują zlokalizowane efekty, w tym paraliż mięśni w celu zmniejszenia zmarszczek i zmniejszenie pocenia się w warunkach takich jak nadpotliwość.

Leki wpływające na zakończenie działania acetylocholiny

Działanie acetylocholiny jest szybko przerywane z powodu jej metabolizmu przez enzymy acetylocholinoesterazy (AChE) obecne w cholinergicznych połączeniach neuroefektorowych i synaptycznych. AChE jest również obecna w zakończeniach nerwów cholinergicznych, a pokrewny enzym, butyrylocholinoesteraza (BuChE, lub pseudocholinoesteraza) znajduje się w osoczu. Podczas gdy AChE jest dość specyficzna dla acetylocholiny, BuChE ma szerszą specyficzność substratową i jest zaangażowana w metabolizm niektórych leków, w tym suksametonium. Warianty genetyczne BuChE, związane ze zmniejszoną aktywnością enzymatyczną, wiążą się z klinicznie istotnym wydłużeniem czasu działania tych leków.

Zahamowanie enzymów cholinesterazy odpowiada za działanie fosforoorganicznych gazów nerwowych (np. sarinu) i środków owadobójczych (np. malationu). Objawy zatrucia organofosforanami obejmują nadmierną aktywność przywspółczulnego układu nerwowego („DUMBELS „*); pobudzenie, a następnie zahamowanie receptorów nikotynowych w zwojach autonomicznych i mięśniach szkieletowych; oraz pobudzenie receptorów cholinergicznych w OUN.

*DUMBELLS: biegunka, oddawanie moczu, mioza, bradykardia,skurcz oskrzeli, wymioty, łzawienie, ślinotok

Inhibitory cholinoesterazy (lub antycholinoesterazy) stosowane terapeutycznie są klasyfikowane według czasu działania i mogą być długo działające i nieodwracalne (np.ekotiopat), o średnim czasie działania (np. fizostygmina) lub krótko działające (np. edrofonium). Terapeutyczne zastosowania antycholinesteraz obejmują:

• diagnozowanie (np. edrofonium) i leczenie (np. neostygmina; fizostygmina; pirydostygmina) miastenii gravis, choroby autoimmunologicznej związanej ze zmniejszoną liczbą funkcjonalnych receptorów nikotynowych mięśni szkieletowych
• spowolnienie postępu choroby Alzheimera, schorzenia neurodegeneracyjnego związanego z utratą neuronów cholinergicznych w OUN (np.donepezil, rywastygmina)
• leczenie jaskry (np. ekotiopat, fizostygmina)