Postępy w badaniach nad przeciwciałem antykardiolipinowym

Abstrakt

Przeciwciało antykardiolipinowe (ACA) jest rodzajem autoprzeciwciała i jest jednym z przeciwciał antyfosfolipidowych (aPLs). Antygenami docelowymi ACA są fosfolipidy o ładunku ujemnym znajdujące się na płytkach krwi i błonach komórek śródbłonka. ACA jest powszechne w toczniu rumieniowatym układowym i innych chorobach autoimmunologicznych i jest ściśle związane z zakrzepicą, małopłytkowością i samoistnymi poronieniami. W 1983 r. Harris opracował metodę wykrywania ACA, a badania nad tym przeciwciałem zyskały światową uwagę i szybko się rozwinęły. Dla potrzeb tego przeglądu, przejrzeliśmy artykuły, które obejmują większość badań związanych z ACA w ciągu ostatnich 25 lat i wyodrębniliśmy wpływowe idee i wnioski w tej dziedzinie.

1. Wprowadzenie

Pierwsze przeciwciało antyfosfolipidowe (aPL) znaleziono u pacjentów z kiłą w 1906 roku, a związane z nim antygeny zidentyfikowano jako fosfolipidy. Przeciwciała antykardiolipinowe (ACA), anty-beta2-glikoproteina I (β2GPI) i antykoagulant toczniowy (LA) stanowią heterogenną grupę autoprzeciwciał reagujących przeciwko fosfolipidom, kompleksom fosfolipidowo-białkowym i białkom wiążącym fosfolipidy. W 1941 roku z serca krowy wyizolowano kardiofosfolipid i nazwano go kardiofosfolipidem, którego największe stężenie występuje w mięśniu sercowym i mięśniach szkieletowych ssaków. Każda cząsteczka fosfolipidu sercowego zawiera cztery nienasycone kwasy tłuszczowe, które łatwo ulegają utlenieniu lub polimeryzacji. Badanie wykazało, że ACA wykazuje reaktywność krzyżową z większością ujemnie naładowanych fosfolipidów. ACA może łączyć się z ujemnie naładowanymi fosfodiestrami w cząsteczkach fosfolipidów sercowych, a kwasy tłuszczowe w cząsteczkach fosfolipidów są istotnymi składnikami ich antygenowości.

2. Krótkie wprowadzenie do przeciwciał antykardiolipinowych

ACA jest grupą heterogenicznych przeciwciał, które są sklasyfikowane jako IgG, IgA i IgM. ACA mogą być łączone z fosfatydem sercowym, fosfatydyloseryną lub fosfatydyloserydami inozytolu. Antygen docelowy dla ACA jest kontrowersyjny. Mogą to być fosfolipidy w sercu; białka wiążące fosfolipidy w osoczu, takie jak β2GPI; lub związki białek i fosfolipidów. Antygenem docelowym mogą być również fosfolipidy, które ulegają ekspozycji w wyniku zmiany konformacji po utworzeniu kompleksu lub nowe determinanty antygenowe na β2GPI . ACA może być wykrywany w wielu chorobach, w tym w chorobach autoimmunologicznych, nawracających poronieniach, chorobach naczyniowo-mózgowych i chorobach zakaźnych. Związek pomiędzy ACA a jego manifestacją kliniczną dzieli się na dwie kategorie. ACA w chorobie autoimmunologicznej i zespole antyfosfolipidowym (APS) znajduje się w zakresie autoimmunologicznym, a jego antygenem docelowym jest białko wiążące fosfolipidy, które może powodować zaburzenia krzepnięcia; kiła i inne choroby zakaźne zawierają nieimmunologiczne ACA, którego antygenem docelowym jest kardiofosforan i nie zależy on od białek osocza, takich jak β2GPI.

3. Test do wykrywania w laboratoriach klinicznych

W 1983 roku Harris i wsp. po raz pierwszy stworzyli test ACA, używając kardiolipiny jako antygenu, mieszaniny żelatyny i buforowanej fosforanami soli fizjologicznej (PBS) do rozcieńczenia próbek surowicy pacjentów oraz znakowanej radioaktywnie antyludzkiej IgG lub IgM do wykrywania związanego ACA jako testu radioimmunologicznego. W ciągu następnych kilku lat metoda testowa ewoluowała tak, że płodowa surowica krów lub surowica dorosłego bydła zastąpiła żelatynę/PBS jako rozcieńczalnik do próbek, aby zapewnić wystarczającą ilość β2GPI do przeprowadzenia ważnego testu, przeciwciała przeciwludzkie IgG lub IgM znakowane enzymem zastąpiły przeciwciała przeciwludzkie IgG lub IgM znakowane radioaktywnie, a także wprowadzono test immunoimmunologiczny ACA (ELISA). ACA od pacjentów z APS wymaga β2GPI jako kofaktora do wiązania kardiolipiny. Dlatego też oznaczenia ACA mogą być pośrednio zależne od funkcji i struktury β2GPI.

Wielu naukowców pracowało nad poprawą i standaryzacją metod wykrywania ELISA. Wykazano, że zarówno rozbieżności, jak i brak zgodności międzylaboratoryjnej wynikają głównie ze sposobu wykonywania testu przez laboratoria, sposobu kalibracji testu oraz sposobu obliczania wyników. Kiedy laboratoria używają standardowego zestawu ELISA i obliczają wyniki w jednolity sposób, porozumienie między laboratoriami znacznie się poprawia. Podczas 8. Międzynarodowego Sympozjum Przeciwciał Antyfosfolipidowych eksperci podkreślali, że rutynowe stosowanie zestawu ELISA jest pierwszym wyborem w diagnostyce APS. Jednakże nie jest dostępna żadna standaryzowana metodologia ELISA, a zmienność wewnątrz- i międzylaboratoryjna pozostaje na wysokim poziomie.

Ostatnio udowodniono, że nowe metody są przydatne w wykrywaniu ACA. Liniowe testy immunologiczne wykorzystujące nową hydrofobową fazę stałą do wykrywania ACA wydają się być intrygującą alternatywą. Chemiluminescencja immunologiczna (CLIA) jest dostępna do wykrywania ACA od 2010 roku. W pełni zautomatyzowana CLIA może wykorzystywać cząsteczki paramagnetyczne pokryte kardiolipiną lub ludzkim β2GPI do wychwytywania przeciwciał z próbek surowicy, a następnie do wykrywania ACA. Meneghel i wsp. wykazali, że CLIA ma znacznie niższą czułość porównawczą dla IgM ACA, ale znacznie wyższą swoistość porównawczą dla IgM ACA w odniesieniu do domowej roboty testu ELISA. Fluorescencyjny test immunoenzymatyczny, który mierzył fluorescencję w mieszaninie reakcyjnej po zatrzymaniu reakcji, został porównany z domowym testem ELISA. Mattia i wsp. stwierdzili, że czułość obu metod była podobna, z wyjątkiem IgM ACA . Podsumowując, w pełni zautomatyzowane systemy oznaczania ACA powinny zostać opracowane w celu standaryzacji testów ACA w wyniku znacznej zmienności wewnątrz- i wewnątrz-oznaczeniowej.

4. Znaczenie kliniczne laboratoryjnego wykrywania ACA

4.1. Choroby autoimmunologiczne

4.1.1. Toczeń rumieniowaty układowy

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest przewlekłym, wieloukładowym, autoimmunologicznym zaburzeniem zapalnym, które dotyka głównie kobiety przed menopauzą. W 2012 r. grupa Systemic Lupus International Collaborating Clinics zaproponowała nowe kryteria klasyfikacyjne, które obejmują kliniczne i serologiczne treści do diagnozowania i klasyfikowania SLE, a ACA jest jedną z sześciu treści serologicznych . Hobbs i wsp. przeprowadzili jednoośrodkowe, retrospektywne badanie kohortowe w celu oceny cech kliniczno-patologicznych, w tym ACA u pacjentów pediatrycznych z nowo rozpoznanym SLE nefrytowym zapaleniem nerek. Stwierdzili, że 90% (19/21) pacjentów było dodatnich w kierunku ACA. W innym badaniu obejmującym 390 pacjentów z SLE, 47% miało podwyższony poziom ACA. Pacjenci z SLE mieli wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), małopłytkowość i dodatnie wyniki testu Coombsa, ale nie mieli APS. Wydłużony APTT był silnie związany z zakrzepicą żylną lub tętniczą. W jednym z badań stwierdzono, że aktywacja płytek krwi nie była indukowana jedynie przez ACA+LA (antykoagulant tocznia) + osocze, ale była znacznie zwiększona przez ACA+LA+ osocze w połączeniu z difosforanem adenozyny (ADP) w niskim stężeniu, które miało jedynie umiarkowany wpływ na aktywację płytek krwi. W przeciwieństwie do tego, żadna z próbek osocza ACA+LA-, ACA-LA+ lub ACA-LA- nie była zdolna do zwiększenia aktywacji płytek krwi nawet w obecności stymulacji ADP, co wskazuje, że ACA i LA mogą współpracować w promowaniu aktywacji płytek krwi i mogą być zaangażowane w patogenezę zakrzepicy tętniczej i trombocytopenii u pacjentów z SLE . Alharbi i wsp. oceniali różnice między zespołem nakładania twardziny układowej (SSc-SLE) a SLE i stwierdzili, że poziom ACA był podwyższony u pacjentów z SSc-SLE .

4.1.2. APS

APS jest zaburzeniem autoimmunologicznym, które klinicznie charakteryzuje się nawracającymi żylnymi i / lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi lub zachorowalnością w ciąży i jest związane z aPLs . Pacjenci muszą spełniać zarówno kryteria kliniczne, jak i laboratoryjne, aby zdiagnozować APS, a rozpoznanie APS wymaga obecności co najmniej jednego z trzech aPLs . Zakrzepica naczyniowa jest definiowana jako jeden lub więcej klinicznych epizodów zakrzepicy tętniczej, żylnej lub zakrzepicy małych naczyń, obejmujących dowolny narząd i jest potwierdzona przez odpowiednie badania obrazowe i/lub histopatologiczne. Kryteria klasyfikacji klinicznej zachorowalności w ciąży są następujące: (1) jedno lub więcej niewyjaśnionych zgonów morfologicznie zdrowego płodu w 10. tygodniu ciąży lub później, z prawidłową morfologią płodu; (2) jedno lub więcej przedwczesnych urodzeń morfologicznie zdrowego noworodka w 10. tygodniu ciąży lub wcześniej z powodu stanu przedrzucawkowego lub ciężkiego stanu przedrzucawkowego, lub niewydolności łożyska; oraz (3) trzy lub więcej niewyjaśnionych, następujących po sobie poronień samoistnych przed 10. tygodniem ciąży, z nieprawidłowościami anatomicznymi lub hormonalnymi u matki, w których wykluczono matczyne lub ojcowskie nieprawidłowości chromosomalne. Zaktualizowany schemat klasyfikacji Sydney zaleca (1) wykrywanie antykoagulantu toczniowego zgodnie z wytycznymi opublikowanymi przez International Society on Thrombosis and Hemostasis; (2) ACA (IgG lub IgM) przekraczające 40 jednostek antyfosfolipidowych IgG lub IgM; lub (3) przeciwciała anty-β2GPI (IgG lub IgM) na poziomie przekraczającym 99 percentyl mierzony metodą ELISA . Stwierdzono, że ACA jest dodatni u 84-90% pacjentów z APS i u 25% pacjentów z APS (bez LA). Znaczenie badania ACA w diagnostyce APS zostało zakwestionowane w 2002 roku, jednak Nash i wsp. wykazali, że pominięcie badania ACA w badaniu klinicznym APS może prowadzić do nierozpoznania zespołu u dużej części pacjentów. W ich raporcie, obejmującym 123 pacjentów z przetrwałym aPL, ponad jedna czwarta badań kohorty pacjentów była dodatnia dla ACA i ujemna dla LA i anty-β2GPI . Nie można zatem ignorować znaczenia ACA w diagnostyce APS.

4.1.3. Reumatoidalne zapalenie stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest chorobą tkanki łącznej, która wpływa na narządy całego ciała. Zapalenie stawów jest najbardziej widocznym objawem, często obserwuje się również zajęcie skóry. Serologicznie, reumatoidalne zapalenie stawów może wykazywać obecność czynnika reumatoidalnego (RF) i/lub innych autoprzeciwciał. Wolf i wsp. zebrali próbki od 173 kolejnych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i przeanalizowali wyniki badań laboratoryjnych oraz objawy kliniczne. Nieprawidłowo podwyższony poziom IgG i/lub IgM ACA został wykryty metodą ELISA w surowicy 55 (32%) pacjentów. Stwierdzili oni również, że spośród 36 pacjentów z guzkami reumatoidalnymi, 17 miało dodatni poziom ACA (czułość 47%), co wskazuje na statystycznie istotne powiązanie. Z kolei Bobbio-Pallavicini i wsp. badali wpływ długotrwałego leczenia infliksymabem na różne autoprzeciwciała u pacjentów z RZS. Wyniki wykazały wzrost miana ACA bez żadnych związanych z tym objawów klinicznych. Seriolo i wsp. zasugerowali, że związek między pozytywnością ACA a obniżonym poziomem wolnego białka S u pacjentów z RZS może stanowić jeden z czynników ryzyka zdarzeń zakrzepowych.

4.1.4. Immunologiczna plamica małopłytkowa

Immune thrombocytopenic purpura (ITP) jest nabytym zaburzeniem charakteryzującym się izolowaną małopłytkowością wynikającą z niszczenia płytek obwodowych przez autoprzeciwciała i brakiem jakiejkolwiek oczywistej przyczyny inicjującej i/lub leżącej u podstaw małopłytkowości. Despujol i wsp. zebrali dane od 215 pacjentów z ITP i stwierdzili, że 54 (25%) pacjentów miało ACA, w tym 42 (20%), które były IgG-ACA pozytywne .

Thrombocytopenia, jako manifestacja pierwotnego APS, ma zgłoszoną częstość występowania od 20 do 46%. Chociaż dowody sugerują, że ACA może wiązać aktywowane błony płytek i powodować niszczenie płytek, patogeneza małopłytkowości związanej z ACA pozostaje niejasna. Carlos i wsp. wykryli IgG i IgM aPLs metodą ELISA u 21 pacjentów z ITP i 33 z APS. Wyniki wykazały, że w ITP częstymi przeciwciałami IgG były ACA (47,6%) > anty-β2GPI (19%). W APS, odwrotnie, najczęściej występowały anty-β2GPI (73%) .

4.2. Zakrzepica

ACA jest jednym ze wskaźników zakrzepicy. Naess et al. zasugerowali , że podwyższone poziomy ACA nie były czynnikiem ryzyka dla późniejszej żylnej zakrzepicy w ogólnej populacji przez duże populacyjne zagnieżdżone badanie case-cohort zawierające 508 przypadków żylnej zakrzepicy i 1464 dopasowane osoby kontrolne z całkowitej 66 140 uczestników. Podwyższony poziom ACA był nadal związany z 2-krotnie zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żylnej w obecności choroby autoimmunologicznej (głównie tocznia rumieniowatego układowego). Godoy i wsp. stwierdzili, że stężenie ACA w surowicy 34 pacjentów, u których wystąpiła zakrzepica żył głębokich, przekraczało prawidłowy zakres referencyjny. Jednak u 6 pacjentów z nawracającą zakrzepicą, 4 testowało jako pozytywne. Tak więc, pacjenci z zakrzepicą żył głębokich, którzy są pozytywni dla ACA, mieli wyższe ryzyko nawracającej zakrzepicy .

ACA przyciąga monocyty do ściany naczynia i indukuje ich przyleganie do komórek śródbłonka, co jest pośredniczone przez cząsteczki adhezyjne, takie jak cząsteczka adhezji międzykomórkowej komórek-1, cząsteczka adhezji komórek naczyniowych-1 i E-selektyna . W jednym z badań potwierdzono, że ACA pochodzące od myszy (NZW × BXSB), modelu zespołu antyfosfolipidowego z zawałem mięśnia sercowego, mogą reagować krzyżowo z utlenioną lipoproteiną o niskiej gęstości, która, jak się uważa, indukuje transformację makrofagów w komórki piankowate, a w niektórych przypadkach powoduje uszkodzenie komórek śródbłonka. W innym badaniu stwierdzono, że IgG ACA była w stanie zwiększyć ekspresję białka chemotaktycznego monocytów-1 (MCP-1) zarówno na poziomie białka, jak i mRNA, a nadekspresja MCP-1 była związana z kilkoma stanami patologicznymi, w tym miażdżycą, zakrzepicą i chorobą zapalną. Alves i wsp. wykazali, że ACA indukuje produkcję tlenku azotu w sposób ostry poprzez zwiększoną ekspresję indukowalnej syntazy tlenku azotu zarówno w modelach ex vivo, jak i in vivo, co może prowadzić do zwrotnego hamowania tlenku azotu pochodzącego ze śródbłonka i zwiększać ryzyko zakrzepicy. Możliwe mechanizmy powodowania zakrzepicy przez ACA są następujące: (1) ACA wchodzi w reakcję z fosfolipidami błonowymi płytek krwi lub komórek śródbłonka naczyniowego, hamując w ten sposób syntezę prostacykliny w komórkach śródbłonka naczyniowego (PGI2). W ten sposób nasilają się czynniki sprzyjające zakrzepicy. (2) Po tym jak ACA uszkadza komórki śródbłonka naczyniowego, uwalnianie aktywatora plazminogenu jest zmniejszone, zwiększając w ten sposób tendencję do zakrzepicy. (3) ACA-IgG może również powodować bezpośrednie uszkodzenie immunologiczne komórek śródbłonka, wyzwalając adhezję płytek krwi, agregację i aktywację czynnika XII. (4) ACA może hamować regulację trombiny, zmniejszać aktywację białka C i zwiększać aktywność krzepnięcia krwi in vivo, promując w ten sposób zakrzepicę.

4.3. Nawracające aborcje

Ponowne aborcje odnoszą się do następujących po sobie spontanicznych poronień u kobiet. Badanie mające na celu ocenę częstości występowania wysokiego poziomu ACA u kobiet z historią co najmniej dwóch poronień wykazało, że wysoki poziom ACA zidentyfikowano u 55,77% osób. Przegląd systematyczny i meta-analiza wykazały pozytywny związek pomiędzy przeciwciałami antyfosfolipidowymi i/lub APS u pacjentek z nawracającymi poronieniami. W jednym z badań przeanalizowano 85 pacjentek z nawracającą utratą płodu (przypadki) i taką samą liczbę pacjentek bez nawracającej utraty płodu (kontrola) dobranych pod względem wieku. Stwierdzono, że częstość występowania aPL wśród pacjentek w ciąży z nawracającymi poronieniami była co najmniej 3-krotnie wyższa niż w grupie pacjentek zdrowych. Wcześniejsze badania wykazały, że potrójna pozytywność aPL (ACA, anty-β2GPI, i LA) jest związana z powikłaniami ciąży u nosicielek aPL. Powyższe dane eksperymentalne potwierdziły pozytywną korelację pomiędzy ACA i nawracającymi poronieniami, szczególnie w odniesieniu do późnych etapów nawracających poronień. Dlatego też, ACA może być stosowany jako jeden ze wskaźników do przewidywania aborcji u kobiet z grupy wysokiego ryzyka.

Możliwy mechanizm ACA powodujący nawracające aborcje obejmuje następujące aspekty: (1) ACA zakłóca zależne od wapnia białko V wiążące fosfolipidy, co wpływa na przepływ krwi między kosmkami. (2) Połączenie ACA i fosfatydu śródbłonka naczyniowego może uszkadzać śródbłonek naczyniowy i powodować miejscowe tworzenie się skrzeplin, co skutkuje niewystarczającym ukrwieniem błony środkowej i łożyska, zmianami naczyniowymi, zatorami łożyskowymi i zawałami. (3) ACA reaguje z płytkami krwi lub fosfolipidami błonowymi komórek śródbłonka naczyniowego, powodując skurcz lokalnych naczyń krwionośnych, agregację płytek krwi i zmniejszenie objętości krwi łożyska, co ostatecznie prowadzi do ciąży patologicznej. (4) U pacjentów z APS obniżył się poziom dopełniacza całkowitego w surowicy, a wzrósł poziom krążącego kompleksu immunologicznego. Dochodzi do nadmiernej aktywacji dopełniacza, co prowadzi do poronienia płodu i ograniczonego rozwoju zarodka. (5) Ponadto, ACA może powodować zapalenie naczyń łożyska, co skutkuje nieodpowiednim zaopatrzeniem płodu w tlen i odżywianiem, powodując zaburzenia płodu i jego śmierć.

4.4. Choroba naczyniowo-mózgowa

ACA jest związana z chorobą naczyniowo-mózgową. Badania epidemiologiczne pacjentów z ostrą niekrwotoczną apopleksją mózgową wykazały, że ACA był znacząco podwyższony u pacjentów z ostrym zawałem mózgu i wzrastał przed jego wystąpieniem. ACA może być zaangażowany w proces zawału mózgu. Badania wykazały, że poziom ACA u pacjentów z wieloogniskowym zawałem mózgu jest istotnie wyższy niż u pacjentów z pojedynczym zawałem mózgu. Pacjenci z zawałem mózgu z dodatnim wynikiem badania ACA mieli istotnie zwiększone ryzyko wystąpienia drugiego zawału mózgu. Dlatego też ACA może stanowić wskaźnik odniesienia dla leczenia klinicznego.

Zależność pomiędzy ACA a czynnikami ryzyka chorób naczyniowo-mózgowych jest ogólnie rozpatrywana w następujący sposób: (1) Wiek: w ostatnich latach uważa się, że ACA ma wyższy wskaźnik pozytywny u młodych pacjentów z zawałem mózgu . Dlatego w średnim wieku i młodych ludzi, jeśli istnieje niewyjaśniona apopleksja mózgowa, przemijający atak niedokrwienny, zakrzepica żył głębokich itp. może być dalej badana przez analizę ACA. Studium ACA-dodatnich pacjentów z zawałem mózgu znalazło , że było więcej kobiet pacjentów niż mężczyzn. U pacjentów pozytywnych częściej występowały choroby serca, choroby krwi i powikłania neurologiczne. Oprócz innych czynników ryzyka, wskaźnik nawrotów dla pacjentów płci żeńskiej był wyższy niż dla pacjentów płci męskiej. (2) Cukrzyca: pacjenci z cukrzycą mają zaburzenia metabolizmu glukozy i metabolizmu lipidów, które mogą wytwarzać dużą liczbę wolnych rodników tlenowych, co powoduje uszkodzenie komórek śródbłonka naczyniowego, tak że funkcja płytek krwi jest nadaktywna, wytwarzając dużą ilość ACA. ACA z kolei wpływa na syntezę PGI2 przez komórki śródbłonka naczyniowego, zaburzając element regulujący skrzepliny, aktywator enzymu fibrynolizy oraz aktywność układu białka C i hamując aktywność trombiny III. Ponadto, ACA promuje również aktywację funkcji płytek krwi i choroby mikronaczyniowe, co wiąże się z zakrzepicą w organizmie. (3) Wysokie ciśnienie krwi: nadciśnienie samo w sobie może prowadzić do uszkodzenia komórek śródbłonka naczyniowego. ACA może reagować z fosfolipidami błonowymi w błonie komórek śródbłonka ściany tętnicy, a uszkodzenie komórek śródbłonka prowadzi do ekspozycji fosfolipidów błonowych, indukując produkcję ACA. Z drugiej strony, ACA pogłębia uszkodzenie śródbłonka, tworząc w ten sposób błędne koło. (4) Palenie: ACA u palaczy jest znacznie wyższy niż u osób niepalących, a jego mechanizm może być następujący: palenie może powodować podatność LDL na utlenianie, co prowadzi do zwiększenia ilości produktów utleniania w organizmie. Ponadto, synteza i aktywność dysmutazy ponadtlenkowej i peroksydazy glutationowej może być zmniejszona. Wolne rodniki tlenowe znacznie się zwiększają, powodując uszkodzenie komórek śródbłonka naczyniowego w celu indukowania produkcji ACA . (5) Hiperlipidemia: połączenie ACA i produktu złożonego β2GPI i fosfolipidu zmniejszy usuwanie triglicerydów, co prowadzi do hipertriglicerydemii. W tym samym czasie, ze względu na zwiększoną ilość tkanki tłuszczowej, organizm będzie wytwarzał dużą liczbę wolnych rodników tlenkowych i produktów utleniania, a także będzie promował tworzenie się skrzeplin muralnych, powodując w ten sposób występowanie wypadków naczyniowo-mózgowych i zawału mózgu.

4.5. Choroby zakaźne i inne objawy

Od czasu, gdy po raz pierwszy opisano związek między aPL a kiłą, wykazano, że wiele innych infekcji wirusowych, bakteryjnych i pasożytniczych może wywoływać przeciwciała antyfosfolipidowe, zwłaszcza ACA. Przegląd literatury wskazuje, że chociaż ACA występują często w zakażeniach wirusowych, szczególnie w zakażeniach HIV (49,75%), HBV (24%) i HCV (20%), to nie są one skorelowane z ryzykiem zakrzepicy lub manifestacjami hematologicznymi. Jeśli chodzi o infekcje bakteryjne, ACA jest często obecne w trądzie (42,7%) .

Możliwy mechanizm chorób zakaźnych wywołujących ACA jest wciąż niezbyt jasny, ale badano mimikrę molekularną. Barton wykazał, że dwa najszerzej reaktywne ludzkie przeciwciała monoklonalne gp41 otoczki HIV-1, 2F5 i 4E10, są wieloswoistymi autoprzeciwciałami reagującymi z fosfolipidem kardiolipiny. ACA mogą być wywoływane przez naśladowanie autoantygenów konserwowanych epitopów błonowych wirusa. Poprzednie badanie wykazało, że immunologiczne reaktywacje krzyżowe między autoantygenami i wirusami, mimikra molekularna i immunomodulacja przez białka wirusowe mogą odpowiadać zarówno za reaktywność krzyżową z autoantygenami, jak i nieprawidłowe funkcje komórek T i B w zaburzeniach autoimmunologicznych .

Kilka artykułów badało ACA w innych chorobach, w tym padaczce, stanie przedrzucawkowym, pląsawicy, zespole Budda-Chiariego i przewlekłym zapaleniu trzustki (zwłaszcza w autoimmunologicznym zapaleniu trzustki). Tam może być autoimmunologiczna patogeneza, szczególnie przez ACA, w początku tych chorób .

5. Wnioski

Wierzymy, że wraz z ciągłymi ulepszeniami w medycynie i szybkim rozwojem nauki i technologii, metoda wykrywania ACA będzie bardziej znormalizowana. Biorąc pod uwagę, że fosfolipidy o ujemnym ładunku są głównymi składnikami błony komórkowej i są szeroko rozpowszechnione w całym organizmie, ACA mogą odgrywać rolę w niektórych etapach patogenezy wielu chorób. Te kompleksy przeciwciał/przeciwciał reprezentowane przez ACA są najczęściej zaangażowane w złożone choroby układowe obejmujące wiele narządów (SLE, choroby zakrzepowe, choroby sercowo-naczyniowe, itp.) Z tego powodu nie przeprowadzono wystarczającej ilości badań nad jego mechanizmem molekularnym. Mamy nadzieję, że dzięki przyszłym badaniom uda nam się znaleźć przekaźnika (np. komórki efektorowe), który organicznie połączy „oś narząd-przeciwciało” i pozwoli zbadać choroby związane z ACA z nowej perspektywy. W rezultacie, badanie natury ACA, jego docelowego antygenu i metody laboratoryjnego testowania ACA pomoże posunąć naprzód nowoczesną medycynę precyzyjną.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają żadnego finansowego lub komercyjnego konfliktu interesów w tej pracy.

Podziękowania

Praca ta była wspierana przez „The Six Top Talent Project” prowincji Jiangsu (nr WSW-004), National Natural Science Foundation of China (nr 81671836), oraz Key Laboratory for Laboratory Medicine of Jiangsu Province of China (nr ZDXKB2016005).

Wyniki badań laboratoryjnych w prowincji Jiangsu (nr ZDXKB2016005).