Depakote (ácido valpróico) Efeitos secundários, Avisos e Interacções medicamentosas

Que drogas interagem com Depakote (ácido valpróico)?

Efeitos de Drogas Co-Administradas na Desobstrução de Valproato

Drogas que afectam o nível de expressão de enzimas hepáticas, particularmente as que elevam os níveis de glucuronosiltransferases (tais como ritonavir), podem aumentar a desobstrução de valproato. Por exemplo, a fenitoína, carbamazepina, e fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração do valproato. Assim, os pacientes em monoterapia terão geralmente meias-vidas mais longas e concentrações mais elevadas do que os pacientes que recebem politerapia com medicamentos antiepilepsia.

Em contraste, medicamentos que são inibidores de isozimas de citocromo P450, por exemplo, antidepressivos, pode esperar-se que tenham pouco efeito na depuração do valproato porque a oxidação mediada do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente menor em comparação com a glucuronidação e a beta-oxidação.

Por causa destas alterações na depuração do valproato, a monitorização do valproato e concentrações concomitantes de fármacos deve ser aumentada sempre que forem introduzidos ou retirados fármacos indutores de enzimas.

A lista seguinte fornece informação sobre o potencial de influência de vários fármacos habitualmente prescritos na farmacocinética do valproato. A lista não é exaustiva nem poderia ser, uma vez que são continuamente relatadas novas interacções.

Fármacos para os quais foi observada uma interacção potencialmente importante

Aspirina

Um estudo envolvendo a co-administração de aspirina em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) com valproato a pacientes pediátricos (n=6) revelou uma diminuição da ligação proteica e uma inibição do metabolismo do valproato. A fracção livre de valproato foi aumentada 4 vezes na presença de aspirina em comparação com o valproato sozinho. A via de oxidação β, constituída por ácido 2-E-valproico, ácido 3-OHvalproico, e ácido 3-keto valproico, foi reduzida de 25% do total de metabolitos excretados apenas em valproato para 8,3% na presença de aspirina. Deve ter-se cuidado se o valproato e a aspirina forem co-administrados.

Carbapenem Antibióticos

Foi relatada uma redução clinicamente significativa na concentração sérica de ácido valpróico em pacientes que recebem antibióticos carbapenem (por exemplo, ertapenem, imipenem, meropenem; esta não é uma lista completa) e pode resultar na perda do controlo das convulsões. O mecanismo desta interacção não é bem compreendido. As concentrações de ácido valpróico sérico devem ser monitorizadas frequentemente depois de se iniciar a terapia com carbapenem. Terapia alternativa antibacteriana ou anticonvulsiva deve ser considerada se as concentrações séricas de ácido valpróico caírem significativamente ou o controlo das convulsões se deteriorar.

Contraceptivos Hormonais contendo Erogénio

Contraceptivos hormonais contendo Erogénio podem aumentar a depuração do valproato, o que pode resultar na diminuição da concentração de valproato e no potencial aumento da frequência das convulsões. Os prescritores devem monitorizar as concentrações de valproato sérico e a resposta clínica ao adicionar ou descontinuar produtos contendo estrogénio.

Felbamato

Um estudo envolvendo a co-administração de 1.200 mg/dia de felbamato com valproato a doentes com epilepsia (n=10) revelou um aumento da concentração média de pico de valproato em 35% (de 86 para 115 mcg/mL) em comparação apenas com o valproato. O aumento da dose de felbamato para 2.400 mg/dia aumentou a concentração média do pico de valproato para 133 mcg/mL (outro aumento de 16%). Uma diminuição da dose de valproato pode ser necessária quando a terapia com felbamato é iniciada.

Rifampin

Um estudo envolvendo a administração de uma dose única de valproato (7 mg/kg) 36 horas após 5 noites de dosagem diária com rifampicina (600 mg) revelou um aumento de 40% na depuração oral de valproato. O ajuste da dosagem de valproato pode ser necessário quando é co-administrado com rifampicina.

Fármacos para os quais não foi observada qualquer interacção ou uma provável interacção clinicamente sem importância

Anácidos

Um estudo envolvendo a co-administração de valproato 500 mg com antiácidos administrados normalmente (Maalox, Trisogel, e Titralac – doses de 160 mEq) não revelou qualquer efeito sobre a extensão da absorção de valproato.

Clorpromazina

Um estudo envolvendo a administração de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina a doentes esquizofrénicos já recebendo valproato (200 mg BID) revelou um aumento de 15% nos níveis plasmáticos de valproato.

Haloperidol

Um estudo envolvendo a administração de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a doentes esquizofrénicos que já recebem valproato (200 mg BID) não revelou alterações significativas nos níveis de valproato através do plasma.

Cimetidina e Ranitidina

Cimetidina e ranitidina não afectam a eliminação do valproato.

Efeitos do Valproato em Outros Medicamentos

Foram constatados que o Valproato é um fraco inibidor de algumas isozimas de P450, hidrase epóxida, e glucuronosiltransferases.

A lista seguinte fornece informação sobre o potencial de influência da co-administração do Valproato na farmacocinética ou farmacodinâmica de vários medicamentos habitualmente prescritos. A lista não é exaustiva, uma vez que estão continuamente a ser relatadas novas interacções.

Fármacos para os quais foi observada uma interacção potencialmente importante do valproato

Amitriptilina/Nortriptilina

Administração de uma única dose oral de 50 mg de amitriptilina a 15 Os voluntários normais (10 homens e 5 mulheres) que receberam valproato (500 mg BID) resultaram numa diminuição de 21% na depuração do plasma da amitriptilina e uma diminuição de 34% na depuração líquida da nortriptilina. Foram recebidos relatórios raros de pós-comercialização do uso simultâneo de valproato e amitriptilina, resultando num aumento do nível de amitriptilina. O uso simultâneo de valproato e amitriptilina raramente tem sido associado à toxicidade. A monitorização dos níveis de amitriptilina deve ser considerada para pacientes que tomam valproato concomitantemente com amitriptilina. Deve ser considerada a redução da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.

Carbamazepina/Carbamazepina-10,11-Epoxida

Níveis de soro de carbamazepina (CBZ) diminuíram 17% enquanto que os níveis de carbamazepina-10,11epóxido (CBZ-E) aumentaram 45% na co-administração de valproato e CBZ a doentes epilépticos.

Clonazepam

O uso concomitante de valproato e clonazepam pode induzir o estado de ausência em pacientes com histórico de convulsões do tipo ausência.

Diazepam

Valproato desloca o diazepam dos seus sítios de ligação de albumina plasmática e inibe o seu metabolismo. A co-administração do valproato (1.500 mg diários) aumentou a fracção livre de diazepam (10 mg) em 90% em voluntários saudáveis (n=6). A eliminação do plasma e o volume de distribuição do diazepam livre foram reduzidos em 25% e 20%, respectivamente, na presença de valproato. A semi-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de valproato.

Ethosuximide

Valproato inibe o metabolismo da etosuximida. A administração de uma dose única de etosuximida de 500 mg com valproato (800 a 1.600 mg/dia) a voluntários saudáveis (n=6) foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etosuximida e uma diminuição de 15% na sua eliminação total em comparação com a etosuximida apenas. Os doentes que recebem valproato e etosuximida, especialmente juntamente com outros anticonvulsivos, deveriam ser monitorizados quanto a alterações nas concentrações séricas de ambos os medicamentos.

Lamotrigina

Num estudo de estado estável envolvendo 10 voluntários saudáveis, a meia-vida de eliminação da lamotrigina aumentou de 26 para 70 horas com a co-administração de valproato (um aumento de 165%). A dose de lamotrigina deve ser reduzida quando co-administrada com valproato. Foram relatadas reacções cutâneas graves (tais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) com administração concomitante de lamotrigina e valproato. Ver o folheto da embalagem de lamotrigina para detalhes sobre a dosagem de lamotrigina com administração concomitante de valproato.

Fenobarbital

Valproato foi encontrado para inibir o metabolismo do fenobarbital. A co-administração de valproato (250 mg BID durante 14 dias) com fenobarbital a indivíduos normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e uma diminuição de 30% na depuração plasmática do fenobarbital (60 mg dose única). A fracção da dose de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de valproato.

Existem evidências de depressão grave do SNC, com ou sem elevações significativas das concentrações de barbitúricos ou soro de valproato. Todos os doentes que recebem terapia concomitante de barbitúricos devem ser monitorizados de perto quanto à toxicidade neurológica. As concentrações de soro de barbiturato devem ser obtidas, se possível, e a dosagem de barbiturato diminuiu, se apropriado.

Primidona, que é metabolizada a um barbiturato, pode estar envolvida numa interacção semelhante com valproato.

Fenitoína

Valproato desloca a fenitoína dos seus locais de ligação à albumina plasmática e inibe o seu metabolismo hepático. A co-administração do valproato (400 mg TID) com fenitoína (250 mg) em voluntários normais (n=7) foi associada a um aumento de 60% da fracção livre de fenitoína. A depuração total do plasma e o volume aparente de distribuição de fenitoína aumentou 30% na presença de valproato. Tanto a depuração como o volume aparente de distribuição de fenitoína livre foram reduzidos em 25%.

Em doentes com epilepsia, houve relatos de convulsões que ocorreram com a combinação de valproato e fenitoína. A dosagem de fenitoína deve ser ajustada conforme requerido pela situação clínica.

Propofol

O uso concomitante de valproato e propofol pode levar ao aumento dos níveis sanguíneos de propofol. Reduzir a dose de propofol ao co-administrar com valproato. Monitorizar de perto os doentes para sinais de aumento de sedação ou depressão cardiorrespiratória.

Rufinamida

Baseado numa análise farmacocinética populacional, a depuração de rufinamida foi diminuída pelo valproato. As concentrações de rufinamida foram aumentadas em <16% a 70%, dependendo da concentração de valproato (sendo os maiores aumentos observados em doentes pediátricos em altas doses ou concentrações de valproato). Os pacientes estabilizados com rufinamida antes de serem prescritos valproato devem iniciar a terapia com valproato numa dose baixa, e titular para uma dose clinicamente eficaz. Do mesmo modo, os doentes em valproato devem começar com uma dose de rufinamida inferior a 10 mg/kg por dia (doentes pediátricos) ou 400 mg por dia (adultos).

Tolbutamida

A partir de experiências in vitro, a fracção não limitada de tolbutamida foi aumentada de 20% para 50% quando adicionada a amostras de plasma colhidas de doentes tratados com valproato. A relevância clínica deste deslocamento é desconhecida.

Warfarin

Num estudo in vitro, o valproato aumentou a fracção não vinculada de warfarin em até 32,6%. A relevância terapêutica disto é desconhecida; contudo, os testes de coagulação devem ser monitorizados se a terapia com valproato for instituída em doentes que tomam anticoagulantes.

Zidovudina

Em seis doentes seropositivos ao VIH, a depuração da zidovudina (100 mg q8h) foi reduzida em 38% após a administração de valproato (250 ou 500 mg q8h); a meia-vida da zidovudina não foi afectada.

Fármacos para os quais não foi observada qualquer interacção ou uma provável interacção clinicamente insignificante

Acetaminofeno

Valproato não teve efeito em nenhum dos parâmetros farmacocinéticos do acetaminofeno quando foi simultaneamente administrado a três doentes epilépticos.

Clozapina

Em doentes psicóticos (n=11), não foi observada qualquer interacção quando o valproato foi co-administrado com clozapina.

Lithium

Co-administração de valproato (500 mg BID) e carbonato de lítio (300 mg TID) a voluntários masculinos normais (n=16) não teve qualquer efeito na cinética de estado estacionário do lítio.

Lorazepam

Administração concomitante de valproato (500 mg BID) e lorazepam (1 mg BID) em voluntários masculinos normais (n=9) foi acompanhada por uma diminuição de 17% na depuração do plasma de lorazepam.

Olanzapina

Não é necessário ajuste da dose de olanzapina quando a olanzapina é administrada concomitantemente com valproato. A co-administração de valproato (500 mg BID) e olanzapina (5 mg) a adultos saudáveis (n=10) causou uma redução de 15% em Cmax e uma redução de 35% em AUC de olanzapina.

Esteróides contraceptivos orais

Administração de uma dose única de etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) a 6 mulheres em terapia com valproato (200 mg BID) durante 2 meses não revelou qualquer interacção farmacocinética.

Topiramato

A administração concomitante de valproato e topiramato foi associada a hiperamonemia com e sem encefalopatia. A administração concomitante de topiramato com valproato também tem sido associada à hipotermia em doentes que toleraram qualquer uma das drogas isoladamente. Pode ser prudente examinar os níveis de amoníaco sanguíneo em doentes em que o início da hipotermia tenha sido relatado.