Glioblastoma Multiforme bei den über 70-Jährigen: „To treat or not to treat with radiotherapy?“

4 DISKUSSION

Unser Ziel war es, die Überlebensraten für ältere Patienten mit GBM zu bewerten, Prädiktoren für das Überleben zu analysieren und eine Anleitung zu geben, wie diese Patienten behandelt werden sollten. Die Altersgrenze für „ältere“ Patienten bleibt angesichts des heterogenen Leistungsstatus innerhalb dieser Patientenkohorte umstritten. Wir definierten ältere Patienten als solche im Alter von ≥70 Jahren. Dieses Alter wurde gewählt, da wir es mit einer alternden Bevölkerung zu tun haben, in der die Inzidenz von GBM wahrscheinlich zunehmen wird. Zusätzlich schloss die Landmark-Studie von Stupp et al.6 Patienten über 70 Jahre aus, so dass ein „Standardansatz“ für diese Bevölkerungsgruppe nicht existiert.

Unsere Gesamt-MS von 6 Monaten stimmt mit früheren Studien überein.3, 7 Bei der Analyse hinsichtlich der Behandlungsabsicht stellten wir fest, dass Patienten im Alter von 70-75 Jahren, die radikal mit Standard-RT und begleitender TMZ behandelt wurden, ein günstiges Ergebnis mit einer MS von 10,6 Monaten hatten. Radikale Patienten, die TMZ erhielten und sich einem Debulking unterzogen, hatten eine MS-Zeit von 12,5 Monaten. Diese Zahlen lassen sich gut mit den Ergebnissen des Stupp-Protokolls vergleichen.6

Unsere Ergebnisse stehen in Übereinstimmung mit früher berichteten Studien bei Patienten ≥70 Jahren. In einer italienischen prospektiven Studie wurde bei 32 Patienten im Alter von ≥70 Jahren, die sich einer Operation gefolgt von einer adjuvanten RT (60 Gy/30#) mit begleitender und adjuvanter TMZ unterzogen, eine MS von 10,6 Monaten und ein medianes progressionsfreies Überleben von 7 Monaten festgestellt.8 Chang-Halpenny et al9 führten eine retrospektive Überprüfung von 129 älteren Patienten mit einem medianen Alter von 70 Jahren durch. Patienten, die mit Standard-RT und begleitendem TMZ behandelt wurden, hatten eine mediane Zeit bis zum Tod von 13 Monaten im Vergleich zu 5,4 Monaten bei den Patienten, die mit verkürzter RT und TMZ behandelt wurden. In der Übersichtsarbeit von Chang-Halpenny et al. neigten die „älteren“ älteren Patienten (medianes Alter 75 Jahre) und die Patienten mit weniger Bruttototalresektionen und niedrigerem Karnofsky Performance Score (KPS) dazu, eine verkürzte RT zu erhalten,9 ähnliche Merkmale wie die Patienten, die in unserer Kohorte eine palliative RT erhielten.

In jüngster Zeit wurden hypofraktionierte RT-Schemata mit gleichzeitiger TMZ als Behandlungsoption für ältere GBM-Patienten vorgeschlagen, mit einigen vielversprechenden Ergebnissen.10 Unsere Gesamt-MS von 10,6 Monaten in unserer radikalen Kohorte, die gleichzeitig TMZ erhielt, übersteigt jedoch die MS von 9,3 Monaten, die in der Studie von Perry et al. beobachtet wurde.10 Das mediane Alter der Patienten in der Studie von Perry et al. war mit 73 Jahren ähnlich wie unseres. Sie berichteten von einer MS von 9,3 Monaten in der Gruppe mit hypofraktionierter RT (40,05 Gy in 15 Fraktionen) und TMZ im Vergleich zu 7,6 Monaten in der Gruppe mit RT allein. Bemerkenswert ist, dass der Prozentsatz der chirurgischen Resektionen, 68,3 % in der Studie von Perry et al. und die 67 % in unserer radikalen Gruppe ähnlich waren und der KPS in beiden von 0 bis 2 reichte.

Unsere Patienten, die mit „palliativen“ RT-Regimen behandelt wurden, schnitten unabhängig vom Alter nicht gut ab (MS von 4,9 Monaten). Roa et al. verglichen das Überleben älterer Patienten, die eine verkürzte RT (40 Gy/15#) gegenüber einer Standard-RT (60 Gy/30#) erhielten, und fanden eine ähnliche MS von 5,6 Monaten gegenüber 5,1 Monaten.7 Im Gegensatz zu Roa et al. fanden wir einen statistisch signifikanten Überlebensunterschied zwischen den Patienten, die mit einer Standard-RT behandelt wurden, und denen, die mit palliativen RT-Schemata behandelt wurden (P < 0,0005). Es muss anerkannt werden, dass, obwohl unsere Studie eine schlechte Gesamt-MS für Patienten fand, die mit palliativer RT behandelt wurden, es eine Rolle für kürzere RT-Kurse bei geeigneten Patienten geben kann10, 11 insbesondere bei Patienten, die ein Standard-RT-Schema und die damit verbundene stationäre/ambulante Bindung nicht tolerieren können. Malmstrom et al. führten eine Studie durch, die sich auf TMZ allein im Vergleich zu Standard-RT und Hypofraktionierung (34 Gy/10#) RT konzentrierte. Bei einem Alter von mehr als 70 Jahren war das Überleben mit TMZ und mit hypofraktionierter RT besser als mit Standard-RT. Die HR für hypofraktionierte versus Standard-RT betrug 0,59 (95% CI 0,37-0,93), P = 0,02.11 Bemerkenswert ist, dass in dieser Studie nur Patienten mit PS 0-2 eingeschlossen wurden (außer einem Score von 3 aufgrund eines neurologischen Defizits), während unsere Palliativ-Kohorte 11% der Patienten mit PS = 3 hatte. Es wurde festgestellt, dass die neurologische Toxizität und der Steroidverbrauch bei der hypofraktionierten RT im Vergleich zur Standard-RT geringer sind,12 was in unserer Studie nicht untersucht wurde.

Die Rolle von TMZ als Monotherapie ist eine weitere Überlegung für ältere Patienten, die in unserer aktuellen Studie nicht untersucht wurde. TMZ, das bei MGMT-Promotor-Methylierung im Tumor verabreicht wird, ist mit einem längeren Überleben assoziiert als bei Patienten ohne MGMT-Promotor-Methylierung.11 Bemerkenswert ist, dass Malmstrom et al. keinen Unterschied im Überleben zwischen Patienten mit und ohne Methylierung fanden, die mit RT behandelt wurden. Auch wir fanden keinen Unterschied im Ergebnis basierend auf dem MGMT-Status. Allerdings war der MGMT-Status bei 36 % unserer Patienten nicht verfügbar und nur 29 % waren methyliert.

Nur Biopsie, ECOG PS 3 vs. 0 und zunehmendes Alter erwiesen sich in unserer Patientenkohorte als unabhängige Prädiktoren für einen schlechten Ausgang. Wir fanden, dass der stärkste Prädiktor für ein schlechteres Ergebnis ECOG PS = 3 war. Der geschätzte Hazard oder das Sterberisiko steigt in dieser Gruppe um das 6,4-fache im Vergleich zur ECOG PS = 0 Gruppe. In unserer radikalen Gruppe, die insgesamt die bessere MS hatte, befanden sich nur Patienten mit PS 0-2, wobei 76 % der Patienten ein PS ≤ 1 hatten. Frühere Studien, die die Rolle der RT bei älteren GBM-Patienten untersuchten und vielversprechende Ergebnisse lieferten, wurden bei Patienten mit gutem PS durchgeführt. Keime-Guibert et al. verglichen RT (50 Gy/1,8 Gy pro Fraktion) und best supportive care (BSC) versus BSC allein und fanden eine signifikant verbesserte MS von 7 Monaten im Vergleich zu 4 Monaten in der BSC allein Gruppe. Alle Patienten hatten einen KPS von 70 oder mehr.13 Diese Studien zeigen, dass die Patienten, die von der RT profitieren, diejenigen mit einem guten Leistungsstatus sind. Ähnliche Ergebnisse wie unsere fanden Harris et al14 , die ältere Patienten (Alter ≥ 75 Jahre) untersuchten, um das Überleben nach intensitätsmodulierter Strahlentherapie zu bestimmen. In der univariaten Analyse gehörten zu den unabhängigen Prädiktoren für das Überleben jüngeres Alter (P = 0,02), besserer Leistungsstatus (P = 0,014) und größere Resektionsausdehnung (P = 0,002), zusätzlich fanden sie, dass der Einsatz von TMZ (P<0,001) prädiktiv für das Überleben war. In einer rekursiven Partitionierungsanalyse identifizierten Scott et al15 vier prognostische Untergruppen basierend auf dem Ausmaß der Operation, dem Alter (><75), und KPS-Score (><70) in drei Kohorten von GBM-Patienten > 70 Jahren und fanden eine abnehmende MS bei Patienten mit reduziertem Leistungsstatus und bei denen, die einen begrenzten chirurgischen Eingriff hatten. Ein schlechter KPS erweist sich durchweg als schlechter prognostischer Faktor für das Überleben älterer GBM-Patienten14, 16-18 und bleibt neben dem Alter ein wichtiger Faktor bei der Festlegung von Behandlungsentscheidungen.

Unsere Analyse zeigte, dass fortschreitendes Alter mit einem schlechten Überleben assoziiert war. Die MS für Patienten im Alter von ≥76 Jahren betrug 4,8 Monate. Der geschätzte Hazard bzw. das Sterberisiko erhöhte sich um das 1,06-fache für jede Zunahme des Alters um 1 Jahr. Nach Adjustierung für die Effekte anderer Kovariaten ergab sich eine geschätzte 10,6-fache Erhöhung der HR für den Tod eines Patienten im Alter von 80 Jahren im Vergleich zu einem Patienten im Alter von 70 Jahren. Bei einer separaten Analyse erwies sich das Alter auch als einer von zwei signifikanten prädiktiven Faktoren, die mit einem besseren Ergebnis in der radikalen Gruppe assoziiert waren (der andere prädiktive Faktor war das Ausmaß der Operation). Das geschätzte Risiko erhöhte sich um das 1,4-fache für jede Erhöhung des Alters um 1 Jahr, nach Anpassung für die Effekte des ECOG PS, des Ausmaßes der Operation und der RT-Dosis. Unsere Ergebnisse stehen im Einklang mit früherer Literatur, die älteres Alter als signifikanten Faktor für ein schlechtes Überleben nennt.1, 15 Eine frühere bevölkerungsbasierte Studie fand keinen Unterschied im Überleben zwischen jüngeren und älteren Patienten, die mit einer alleinigen Operation oder BSC behandelt wurden, was darauf hindeutet, dass die niedrigeren Überlebensraten bei älteren Patienten mit GBM zum Teil auf ein geringeres Ansprechen auf die RT zurückzuführen sein könnten.1 Die Überlebensqualität nimmt mit zunehmendem Alter ab19 und Patienten, die für eine radikale Therapie nicht geeignet sind, sollten idealerweise von den möglichen Toxizitäten einer Behandlung verschont werden, die potenziell nur einen geringen Überlebensvorteil bietet. In unserer Studie wurde ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Alter und Behandlungsabsicht festgestellt, wobei nur 3% der Patienten im Alter von 76 Jahren oder älter radikal behandelt wurden. Das mediane Alter unserer radikal behandelten Gruppe lag bei 71 Jahren. In einer bevölkerungsbasierten Übersichtsarbeit von Iwamoto et al.4 wurde festgestellt, dass das Alter der wichtigste Prädiktor für Resektion, RT oder Chemotherapie ist, wobei mit zunehmendem Alter der Einsatz aller drei Modalitäten abnimmt.

In Übereinstimmung mit der Literatur hatte unsere Kohorte von Patienten, bei denen nur eine Biopsie durchgeführt wurde, ein schlechteres Ergebnis (4,9 Monate vs. 8,0 Monate in der debulkierten Gruppe). Patienten, die nur eine Biopsie erhielten, hatten ein 2,4-fach höheres Risiko für ein Ereignis (HR 2,4). Noorbakhsh et al20 berichteten über eine Verbesserung des Gesamtüberlebens um 2 bis 3 Monate bei Patienten, die sich einer groben Totalresektion im Vergleich zu einer subtotalen Resektion unterzogen, und zwar über alle Altersgruppen hinweg. Chang-Halpenny et al9 fanden heraus, dass eine umfangreichere Operation mit einer längeren Überlebenszeit verbunden war (HR 0,466). Kita et al1 berichteten, dass das Alter nicht prädiktiv für ein schlechtes Überleben bei Patienten ist, die nur chirurgisch behandelt wurden, was die Tatsache unterstreicht, dass die chirurgische Resektion eine valide Behandlungsoption bei sorgfältig ausgewählten Patienten bleibt, die möglicherweise keine weitere adjuvante Behandlung erhalten. Eine von Almenawer et al. 2015 durchgeführte Metaanalyse und systematische Übersichtsarbeit, die Patienten im Alter von ≥60 Jahren, 34 Studien und 12607 Teilnehmer einschloss, ergab, dass bei einem Vergleich von Tumorresektion (jeglichen Ausmaßes) mit alleiniger Biopsie ein mittlerer Unterschied von 3,88 Monaten im OS (95% CI: 2,14-5,62, P < 0,001), postoperativem KPS, progressionsfreiem Überleben und Mortalität bei den Resektionspatienten ebenfalls überlegen war.21 Basierend auf unseren Ergebnissen und früheren Studien sollte bei älteren GBM-Patienten immer eine Tumorresektion in Erwägung gezogen werden, wenn diese als sicher für den Patienten angesehen wird.

Es gibt einige Einschränkungen in unserer Studie, die mit ihrem retrospektiven Charakter zusammenhängen. Die Entscheidung, radikal oder palliativ zu behandeln, basierte auf den MDT-Ergebnissen. Daher kann das bessere Ergebnis bei radikalen Patienten mit der Auswahl von Patienten mit besserer Prognose zusammenhängen. In Zukunft sollten auch die Einbeziehung eines Onkologen und standardisierte Bewertungsinstrumente in das MDT aufgenommen werden, um die Behandlungsentscheidungen zu unterstützen.22, 23

Die Lebensqualität, die beim GBM besonders wichtig ist, war nicht immer aus den Aufzeichnungen ersichtlich und wurde daher in dieser Studie nicht ausgewertet. Neurotoxizität und Nebenwirkungen der RT wurden nicht ausgewertet. Nur sehr wenige unserer Palliativkohorte, die mit verkürzten RT-Schemata behandelt wurden, erhielten gleichzeitig TMZ. Nichtsdestotrotz umfasst unsere Studie eine große Kohorte von Patienten aus einer einzigen Einrichtung mit einer strengen Definition des Alters, wobei die Behandlungspraktiken und das Überleben in dieser schwierigen Altersgruppe ausgewertet wurden. Die Überlebensrate unserer mit dem Stupp-Protokoll6 behandelten Patienten in der Altersgruppe 70-75 Jahre, insbesondere bei chirurgischem Debulking, nähert sich den Ergebnissen der Stupp-Studie,6 die nur Patienten im Alter ≤70 Jahre einschloss.

Mit unserer alternden Bevölkerung sehen wir eine neue Generation älterer Patienten, die fit und aktiv sind, und wir glauben, basierend auf unseren ermutigenden Überlebensraten für Patienten im Alter von 70-75 Jahren, die mit dem Stupp-Protokoll6 behandelt wurden, dass wir jetzt eine „junge“ ältere Kategorie haben und dass der Begriff „älter“ für GBM-Patienten als Alter ≥76 Jahre neu definiert werden sollte. Eine kombinierte Modalitätsbehandlung mit Standarddosis-RT sollte für sorgfältig ausgewählte Patienten ≤75 Jahre in Betracht gezogen werden. Diese Empfehlung wird durch eine Übersichtsarbeit von Laperriere et al. unterstützt, die empfahlen, dass Patienten im Alter von ≥70 Jahren mit gutem PS (WHO PS 0-2) und guter Resektion für eine Standard-RT & TMZ-Therapie in Betracht gezogen werden können.24 Über dem Alter von 76 Jahren fanden wir leider, dass Patienten, die mit RT behandelt wurden, ein reduziertes Überleben hatten. Wir haben festgestellt, dass das Alter nicht nur eine Zahl ist und nicht ignoriert werden kann. Behandlungsentscheidungen für ältere GBM-Patienten sollten das Alter, das Ausmaß der Operation und das PS berücksichtigen.